Účinky otravy bromadiolonem na centrální nervový systém

BY admin
|

Úvod

Bromadiolon, široce dostupný superwarfarin, je dikumarinový rodenticid druhé generace s dlouhodobým účinkem. V polovině 70. let 20. století byl superwarfarin celosvětově nejpoužívanějším rodenticidem. S rostoucím používáním této sloučeniny bohužel přibývalo případů otrav. Jak bylo hlášeno v Turecku, Chorvatsku, na Tchaj-wanu, v Číně, Austrálii, Argentině a Americe, otravy superwarfarinem představují celosvětový zdravotní problém.1-7 V posledních letech byly v Číně příležitostně hlášeny případy otravy rodenticidem s příznaky zahrnujícími krvácení do sliznice kůže, krvácení do zažívacího traktu a hematózu. Poškození centrálního nervového systému (CNS) však bylo hlášeno jen zřídka. Uvádíme případ otravy bromadiolonem léčené v naší nemocnici.

Případ

Dne 28. května 2016 byl hospitalizován 41letý řidič z důvodu závratí, nejisté chůze a abnormálního chování. Dva dny před přijetím se u pacienta vyskytly závratě, rotace oční bulvy s oslepnutím, nejistá chůze, absence bolesti hlavy, nevolnost a případ emezie. Pacient však tyto příznaky přehlížel a zpočátku nevyhledal lékařskou pomoc.

Jeden den před přijetím do naší nemocnice se jeho příznaky zhoršily a došlo k projevu alalie. Byl odeslán do místní nemocnice a cestou do nemocnice se u pacienta projevil iracionální strach z plynulé jízdy, ačkoli při vyšetření mozku počítačovou tomografií (CT) nebyla zjištěna žádná viditelná abnormalita. Pacient byl léčen (lék a dávka neznámá) a mezitím se občas dokázal domluvit s ostatními jednoduchými slovy.

Devět hodin před přijetím do naší nemocnice se u pacienta projevila náhlá dysforie. Po intravenózní injekci diazepamu se příznaky dysforie zmírnily. K další léčbě byl odeslán do naší nemocnice (Binzhou Medical University Hospital, Binzhou, Čína) a přijat na oddělení urgentního příjmu z důvodu psychických a behaviorálních abnormalit. Po opětovném vyšetření CT mozku nebyly zjištěny žádné viditelné abnormality.

V posledním týdnu před přijetím do naší nemocnice pacient jednou pocítil závratě. Výsledky fyzikálního vyšetření ukázaly příznaky zmatenosti, dysforie a alalie. Při podrobném fyzikálním vyšetření byla pozorována dikorie, citlivost na světlo, mělká pravá nazolabiální rýha, pohyblivost těla, bilaterální Babinského (-), disobligace při hodnocení koordinovaných pohybů a měkký krk.

Po přijetí pacient stále udával dysforii, nekomunikoval s rodinou, neuměl psát, měl dysdipsii a slinil. Známky poznávání však byly stále přítomny vzhledem k tomu, že své rodině rozuměl.

Magnetická rezonance (MRI) mozku (obr. 1) ukazuje následující: oboustranné zadní končetiny vnitřního pouzdra, splenium corporis callosum a oboustranné centrum semiovale, které tvořily symetrické rozložení skvrn; abnormální signály dlouhého T1 a T2, vysoký signál fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) a difuzně vážené zobrazení (DWI).

Obrázek 1 Výsledky MRI mozku: bilaterální zadní končetina vnitřní kapsuly, splenium corporis callosum a bilaterální centrum semiovale, které tvořily symetrické rozložení skvrn.
Poznámka: Byly zaznamenány také abnormální signály dlouhých T1 (A-C) a T2 (D-F) a vysoký signál FLAIR (G-I) a DWI (J-L).
Zkratky: DWI, difuzně vážené zobrazování; FLAIR, fluid-attenuated inversion recovery; MRI, magnetická rezonance.

Výsledky vstupních testů (28. května 2016) byly následující: protrombinový čas (PT) 100,0 s; aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) 60,50 s; mezinárodní normalizovaný poměr (INR) 8,62. Funkce jater, ledvin, krevní obraz a elektrolyty byly v normě.

S ohledem na možnost intoxikace mozku provedla nemocnice test na detekci jedů a výsledky ukázaly přítomnost bromadiolonu (239 ng/ml).

Vzhledem k abnormálnímu mechanismu srážení krve byla u pacienta diagnostikována intoxikace mozku (otrava bromadiolonem) a pacient byl léčen vitaminem K1 a krevní plazmou.

Vyšetření (1. června 2016) ukázalo, že výsledky: PT, 18,4 s; APTT, 42,90 s; INR, 1,65; úleva od zmatenosti a dysforie.

Pacientka poskytla písemný informovaný souhlas se zveřejněním těchto podrobností o případu a všech doprovodných snímků.

Diskuse

Bromadiolon je silný a dlouhodobě působící rodenticid. Sloučenina se nazývá superwarfarin kvůli své vysoké účinnosti a dlouhodobě působící antikoagulaci, která je závislá na vitaminu K v těle. Zprávy ukazují, že superwarfarin je 100krát účinnější než warfarin.8 Vzhledem k jeho dlouhému poločasu rozpadu dochází k pomalé detoxikaci v játrech kvůli lipofilní vlastnosti warfarinu.9,10 Maximální doba poločasu rozpadu bromadiolonu je 56 dní (průměrně 20-30 dní).7,11 Vzhledem k jeho vysoké rozpustnosti v lipidech může bromadiolon snadno difundovat přes hematoencefalickou bariéru, a proto způsobovat toxicitu pro CNS. Ke zkoumání jeho předpokládaného průniku do mozku by mohly být užitečné modely hematoencefalické bariéry.

Chemická látka snižuje množství krevních koagulačních faktorů (II, VII, IX, X) proteinů závislých na vitaminu K inhibicí epoxidreduktázy vitaminu K, která hraje roli v antikoagulaci. Klinickými projevy jsou krvácení do tkání a orgánů, např. krvácení do kožní sliznice, krvácení do trávicího traktu a hematóza. Laboratorní vyšetření ukazuje prodloužení PT a APTT a vzestup INR při otravě bromadiolonem. Proteiny závislé na vitaminu K fungují nejen v koagulaci, ale také v CNS, kde se podílejí na udržování normálních mozkových buněk a homeostázy.12,13 Glutaminkarboxyláza hraje důležitou roli v neuronech a buňkách neuroglie. V CNS může nedostatek vitaminu K snížit aktivitu glutaminkarboxylázy a karboxyláz bílkovin v mozku, což vede ke snížené syntéze sulfatidu, který je důležitou vlastní strukturou dřeňového obalu. Bylo prokázáno, že warfarin snižuje sulfát mozku hlodavců (>40 %); tento účinek lze zvrátit léčbou vitaminem K.14 Tento výzkum ukazuje, že superwarfarin může způsobit léze v CNS.

Náš případ je v klinických podmínkách vzácný. U pacienta se neprojevily žádné příznaky krvácení do tkání a orgánů, jako je trávicí trakt, močový systém nebo kožní sliznice. Příznaky pacienta zahrnovaly závratě, alalii, dysdipsii, neschopnost psát, nejistou chůzi, pocit strachu, dysforii a příznaky nervového systému. Magnetická rezonance mozku odhalila následující: signály dlouhého T1 a T2 a vysoký signál FLAIR a DWI v oboustranném pons brachium conjunctivum, oblasti bazálních ganglií, splenium corpus callosum a oblasti corona radiata, přičemž odhalila mnohočetné proteinové léze. Koagulační index ukázal prodloužení PT a APTT a zvýšení INR. V krvi byl zjištěn bromadiolon. Výše uvedené příznaky tedy mohou způsobovat léze nervového systému. Vitamin K1 je účinným antidotem otravy bromadiolonem. Po léčbě vitaminem K1 a transfuzi plazmy k dodání koagulačních faktorů vykazovaly ukazatele PT, APTT a INR pacienta dobré výsledky. Pacient potřeboval dlouhodobou léčbu vitaminem K1 vzhledem k dlouhé době poločasu rozpadu bromadiolonu.

Závěr

Otrava bromadiolonem by měla být diagnostikována a léčena co nejdříve. Může snadno dojít k chybné diagnóze, protože někteří pacienti nedokáží identifikovat svůj kontakt s bromadiolonem v minulosti nebo jsou klinické příznaky atypické. U pacientů s atypickými klinickými příznaky, včetně absence krvácení a abnormálních koagulačních indexů, je třeba zvážit možnost otravy bromadiolonem. Chemické otravy by tedy měly být odhaleny co nejdříve s včasnou diagnostikou a léčbou.

Závěr

Klinické příznaky, laboratorní vyšetření a magnetická rezonance mozku odhalily, že otrava bromadiolonem může způsobit léze v CNS. Účinnou léčbou je vitamin K1 a transfuze plazmy. Toto onemocnění by mělo být odhaleno co nejdříve s včasnou diagnostikou a léčbou.

Poděkování

Děkujeme pacientovi, který je uveden v této kazuistice, a jeho rodině. Tato práce byla výrazně podpořena Neurologickým oddělením Lékařské univerzity v Binzhou, Benzhou, Čína.

Zveřejnění

Autoři neuvádějí žádný střet zájmů v této práci.

Altay S, Cakmak HA, Boz GC, et al. Prolonged coagulopathy related to coumarin rodenticide in a young patient: superwarfarin poisoning. Cardiovasc J Afr. 2012;23(9):e9-e11.

Rutovic S, Dikanovic M, Mirkovic I, et al. Intracerebelární krvácení způsobené otravou superwarfarinem. Neurol Sci. 2013;34(11):2071-2072.

Yu HY, Lin JL, Fu JF, et al. Outcomes of patients with rodenticide poisoning at a far east poison center. Springerplus. 2013;2:505.

Fang Y, Ye D, Tu C, et al. Superwarfarin rodent poisons and hemorrhagic disease. Epidemiologie. 2012;23(6):932-934.

Gunja N, Coggins A, Bidny S. Management úmyslné otravy superwarfarinem s dlouhodobým podáváním vitaminu K a brodifakoumu. Clin Toxicol (Phila). 2011;49(5):385-390.

Rauch AE, Weininger R, Pasquale D, et al. Superwarfarin poisoning: a significant public health problem. J Community Health. 1994;19(1):55-65.

Olmos V, Lopez CM. Otrava brodifakumem s toxikokinetickými údaji. Clin Toxicol (Phila). 2007;45(5):487-489.

Garrett SB, Perceus ZM. Inhalace brodifakoumu a její klinické projevy u 21letého muže kavkazské rasy. Lab Med. 2016;47(1):63-66.

Card DJ, Francis S, Deuchande K, Harrington DJ. Otrava superwarfarinem a její léčba. BMJ Case Rep. 2014;2014.

Redfern R, Gill JE, Hadler MR. Hodnocení přípravku WBA 8119 jako rodenticidu pro použití proti potkanům a myším rezistentním a nerezistentním na warfarin. J Hyg (Lond). 1976;77:419-426.

Pavlu J, Harrington DJ, Voong K, et al. Superwarfarin poisoning. Lancet. 2005;365(9459):628.

Feinstein DL, Akpa BS, Ayee MA, et al. The emerging threat of superwarfarins: history, detection, mechanisms, and countermeasures. Ann N Y Acad Sci. 2016;1374(1):111-122.

Ferland G. Vitamin K and the nervous system: an overview of its actions. Adv Nutr. 2012;3(2):204-212.

Sundaram KS, Lev M. Warfarin administration reduces synthesis of sulfatides and other sphingolipids in mouse brain. J Lipid Res. 1988;29(11):1475-1479.

.