Čtyři týdny suplementace androstendionem snižují odpověď na léčbu u mužů středního věku | British Journal of Sports Medicine

DISKUSE

V souladu s většinou studií,6,9-12 se sérové koncentrace androstendionu významně zvýšily během 180 minut po požití 200 mg androstendionu. Zajímavým zjištěním naší studie je, že farmakokinetická studie dne 0 přinesla větší odezvu AUC než podmínky dne 28 a placeba. Konkrétně po 28 dnech suplementace byla farmakokinetická odpověď (AUC) o 60 % nižší než v den 0 a již nebyla významně vyšší než u placeba (p = 0,1). Koncentrace androstendionu v čase 0 však byly v podmínkách dne 28 přibližně třikrát vyšší než v den 0 (p = 0,07) a u placeba (p = 0,08). Toto zvýšení výchozí (v čase 0) koncentrace androstendionu bylo rovněž v souladu s jinými studiemi7,8,10,11 používajícími dávky 200 a 300 mg/den. King et al,10 však zaznamenali pokles výchozích koncentrací androstendionu po 12 týdnech suplementace ve srovnání s pěti týdny. V naší studii zvýšení koncentrace androstendionu v čase 0 spolu s výrazným poklesem farmakokinetické odpovědi po 28 dnech suplementace naznačuje fyziologické kompenzační mechanismy spojené s chronickým podáváním androstendionu. Potenciální zdroje kompenzace zahrnují změny v absorpci, produkci androgenů, počtu receptorů, konverzi a rychlosti clearance, což bylo prokázáno u testosteronu.2,18,19

Pokud by pokles AUC pro androstendion byl primárně funkcí zvýšené clearance, očekávala by se větší rychlost clearance pro integrovanou AUC po 28 dnech suplementace. Rychlost clearance 28. den (24,9 l/h) se však významně nelišila od rychlosti clearance v den 0 (26,1 l/h). Navíc, pokud by se větší podíl androstendionu ve stavu dne 28 přeměnil na jiné hormony, očekávaly by se zvýšené koncentrace testosteronu a estradiolu.

Ačkoli některé studie uváděly přeměnu androstendionu na celkový9,11 a volný8,9 testosteron po podávání 200-300 mg/den androstendionu, jiné nikoli.6,10,11 Interpretace těchto zjištění je obtížná vzhledem k rozdílům ve věku subjektů, délce suplementace, dávce, způsobu dávkování, typu měřené odpovědi (akutní ve srovnání s chronickými změnami) a specifické metodě použité k hodnocení akutní odpovědi (AUC ve srovnání se změnou v různých časových bodech). Tyto studie naznačují, že krátkodobá (0-7denní) suplementace androstendionem v dávce 200-300 mg/den může u mladších mužů vyvolat akutní zvýšení AUC pro celkový a volný testosteron,9,11 nikoli však při analýze změn v různých časových bodech.6,9 Pouze jedna studie zaznamenala chronické zvýšení koncentrace volného testosteronu po čtyřech týdnech suplementace8 u mladších mužů. Pokud jde o muže středního věku, bylo prokázáno, že androstendion v dávce 200-300 mg/den podávaný po dobu 4-8 týdnů dočasně zvyšuje hladinu volného a/nebo celkového testosteronu.7,8 Broeder et al,7 však uvádějí, že koncentrace celkového a volného testosteronu se po 12 týdnech suplementace vrátily na výchozí hodnoty. Žádná jiná studie nezkoumala akutní reakci na suplementaci u starších mužů.

Naše studie použila k posouzení akutní reakce na suplementaci integrovanou AUC, protože poskytuje lepší zhodnocení výskytu, metabolismu a clearance hormonu na rozdíl od jednotlivých časových bodů nebo celkové AUC. Zjistili jsme mírné (p = 0,23) zvýšení AUC pro celkový testosteron ve stavu v den 0, které bylo o 143 % a 148 % vyšší než ve studiích s placebem, resp. 28. den. Podobně jako u androstendionu se farmakokinetická odezva pro celkový testosteron ve stavu v den 28 snížila o 60 % ve srovnání se stavem v den 0. Silné korelace mezi androstendionem a celkovým testosteronem jsou v souladu s tímto zjištěním. Navíc hodnoty celkového testosteronu v čase 0 nebyly po čtyřech týdnech suplementace významně zvýšeny. Neschopnost požití androstendionu vyvolat významné zvýšení koncentrace celkového testosteronu může být integrovanou funkcí několika metabolických regulačních oblastí. Tyto oblasti zahrnují zvýšenou rychlost clearance testosteronu,2,3,18 pokles sekrece luteinizačního hormonu7 a přeměnu na jiné hormony, jako je estradiol.5,20

Odhaduje se, že přibližně 50 % estradiolu vstupujícího do krve de novo vzniká aromatizací testosteronu.21 Proto by i malé zvýšení testosteronu mohlo pravděpodobně zvýšit koncentrace estradiolu, zejména u mužů. Studie, které používaly suplementaci androstendionem v dávce 100-300 mg/den, uváděly významné zvýšení koncentrací estronu a estradiolu nalačno a AUC.7,8,10-12 Výsledky naší studie však nebyly v souladu s těmito zjištěními, protože nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v AUC nebo koncentracích estradiolu v čase 0 mezi jednotlivými podmínkami. Skutečnost, že průměrná koncentrace estradiolu v čase 0 u placeba byla o něco nižší než u ostatních dvou podmínek, přispěla k vyšším integrovaným hodnotám AUC u podmínky placeba. Zkoumání jednotlivých reakcí na estradiol ukázalo rozdílné vzorce odezvy pro AUC. Dalším faktorem, který mohl omezit citlivost měření estradiolu, byla metoda analýzy, protože nejnižší detekovatelná koncentrace estradiolu je 73,4 pmol/l při chemiluminiscenční imunoanalýze. Navíc čtyři z osmi subjektů v naší studii měli koncentrace estradiolu nižší než 73,4 pmol/l (za normální rozmezí se považuje 73,4-183,6 pmol/l)20 a tři subjekty vykazovaly hodnoty vyšší než 183,6 pmol/l v jednom nebo více okamžicích během 180minutového odběru vzorků.

Kromě změn hormonálních koncentrací může podávání androgenů změnit koncentraci SHBG, primárního transportního proteinu pro testosteron, dihydrotestosteron a v menší míře estradiol.5 Fyziologické změny koncentrace SHBG mohou měnit rychlost clearance, a tím i množství volného (nebílkovinného) a na bílkoviny vázaného steroidu.22 Plazmatické koncentrace SHBG jsou citlivé na změny poměru cirkulujících androgenů a estrogenů a bylo prokázáno, že se zvyšují při podávání estrogenů a snižují při podávání androgenů.23-25 V naší studii jsme zjistili, že akutní požití androstendionu snížilo AUC SHBG v den 0 a 28 suplementace androstendionem o 58 %, resp. 50 % ve srovnání s placebem; ani jedna z těchto změn však nebyla významná. V souladu s našimi zjištěními Wallace et al26 a Broeder et al7 nezaznamenali žádné významné změny koncentrace SHBG. Naopak Leder et al11 zaznamenali významný pokles průměrných denních výchozích koncentrací SHBG po sedmidenní suplementaci 100 i 300 mg/den. Fyziologický význam změn koncentrací SHBG při suplementaci je nejasný. Studie naznačují, že testosteron nevázaný na bílkoviny může nedostatečně reprezentovat biologicky aktivní část v plazmě.27 Brown et al.8 navíc uvedli, že suplementace může změnit koncentraci dihydrotestosteronu, který může mít vyšší vazebnou afinitu k SHBG než testosteron.28 V naší studii plazmatická AUC SHBG významně nekorelovala s AUC pro androgeny, jako je androstendion, celkový testosteron a DHEAS, což naznačuje, že změny SHBG nelze vysvětlit na základě účinku těchto androgenů.

Zajímavým zjištěním v naší studii byla změna hormonálních koncentrací před androstendionem a testosteronem. Koncentrace DHEAS se v čase 0 po 28 dnech suplementace androstendionem zvýšily o 84 % (p = 0,09). Tento vzorec je v souladu se vzorci pozorovanými Broederem et al.7 Také, jak bylo pozorováno u androstendionu a celkového testosteronu, odpověď AUC pro DHEAS vykazovala tendenci k poklesu o stejný podíl (58 %), jaký byl pozorován u androstendionu a celkového testosteronu po 28 dnech suplementace. Tyto změny ve vztahu mezi AUC pro androstendion a odpověďmi DHEAS od 0. do 28. dne byly významně korelované (r = 0,86; p = 0,003). Kromě toho silné korelace mezi AUC pro celkový testosteron a DHEAS, stejně jako mezi androstendionem a DHEAS, naznačují, že změny těchto hormonů spolu souvisejí.

Většina (90 %) cirkulujícího DHEAS je vylučována nadledvinami a poté přeměňována na silnější androgeny.20 Vzhledem k tomu, že dehydroepiandrosteron (DHEA) a DHEAS jsou produkovány před androstendionem, mohou změny koncentrací DHEAS souviset se změnami sekrece, metabolismu nebo vylučování nadledvinek a/nebo enzymové aktivity. Bylo prokázáno, že přídavek androstendionu, stejně jako testosteronu, do tkáňových preparátů z lidských varlat inhibuje aktivitu Δ5,3β-hydroxysteroid dehydrogenázy pro dehydroepiandrosteron.29 Inhibice by měla tendenci snížit přeměnu DHEA na androstendion, a tím zvýšit sérové koncentrace DHEA. Jelikož se DHEA snadno a reverzibilně přeměňuje na svůj sulfátový konjugát,20 očekávalo by se také zvýšení koncentrací DHEAS. V souladu s tímto zjištěním vykazují pacienti s deficitem Δ5,3β-hydroxysteroid dehydrogenázy zvýšené plazmatické koncentrace DHEAS.20

Co se týče vlivu suplementace androstendionem na lipidový profil, nebyly během naší studie zaznamenány žádné změny. V naší studii však bylo zaznamenáno 13% snížení HDL cholesterolu (p = 0,21). Navzdory zjištění, že to nebylo „statisticky“ významné, bylo podobné snížení HDL cholesterolu zaznamenáno v jiných studiích, v nichž bylo podáváno 200-300 mg/den.7,8,10 Dávkovací schéma (jedna dávka 200 mg/den v. dvě dávky 100 mg) použité v této studii nemusí být dostatečné k tomu, aby došlo k významným změnám HDL cholesterolu při pouhých 28 dnech suplementace. Navíc statistická síla (0,23) této analýzy byla nízká, což zvyšuje pravděpodobnost chyby typu II. Lipidový profil byl sekundárním výsledným ukazatelem, zatímco hormonální reakce na suplementaci byla primárním výsledným ukazatelem. Budoucí šetření využívající podobný výzkumný design by tedy měla tuto skutečnost zohlednit.

Nakonec naše studie potvrzuje studie jiných autorů7,10,26 tím, že ukazuje, že androstendion nemá vliv na antropometrické ukazatele. Mezi ně patří procento tělesného tuku, tělesná hmotnost a poměr pas/boky. Nezdá se ani, že by měnil klidovou srdeční frekvenci, krevní tlak nebo stav nálady. Dva subjekty však hlásily zvýšení výkyvů nálady a agresivity/hostility a další subjekt hlásil zvýšení růstu vlasů po čtyřech týdnech suplementace androstendionem. Jinak nebyly zaznamenány žádné osobní zprávy o jiných změnách typicky spojených s podáváním steroidů, jako je akné nebo sexuální apetit, a to ani u studií s androstendionem, ani u placeba.

Nebylo prokázáno, že by doplňky androgenu/prohormonu zvyšovaly výkonnost, příznivě měnily složení těla nebo pozitivně ovlivňovaly různé parametry spojené s dobrým zdravotním stavem u mužů mladšího nebo středního věku.6-8,10-12,26 Kromě toho vzbuzuje obavy možnost změn endogenních hormonálních koncentrací, včetně zvýšených koncentrací slabších androgenů před androstendionem, protože dlouhodobý účinek u dříve zdravých mužů není znám. Je zajímavé, že farmakokinetická odpověď na suplementaci androstendionem se snižuje již po 28 dnech suplementace. A konečně, tato studie také neposkytuje žádný důkaz, že suplementace 200 mg/den androstendionu významně zvýší koncentraci testosteronu. Tato studie vyvolává další obavy, že suplementace androstendionem může vést ke změnám v hormonálním profilu, které snižují akutní účinky suplementace a zvyšují základní koncentrace hormonů předcházejících testosteronu.

.