Abaloparatid a páteř: A Narrative Review

Úvod

Osteoporóza je časté, vysilující onemocnění charakterizované snížením kostní hmoty a architektury vedoucí ke křehkosti kostí. Odhaduje se, že osteoporózou trpí více než 10,2 milionu Američanů a dalších 43,4 milionu žije s osteopenií.1-3 Přibližně 16 % mužů a 30 % žen starších 50 let má osteoporózu.3 Osteoporóza představuje pro pacienty významné riziko vzniku zlomenin, které se nejčastěji týkají kyčle, zápěstí a hrudní a bederní páteře, přičemž ročně dojde k více než 2 milionům zlomenin souvisejících s osteoporózou.1,2,4 Dále je u pacientů s osteoporózou 20% výskyt kompresivní zlomeniny obratlů.5 Osteoporóza a osteoporotická křehká zlomenina jsou spojeny s významnými komplikacemi, včetně snížené kvality života, snížené nezávislosti, rizika dalších zlomenin a zvýšené úmrtnosti.1-4,6,7

Antiresorpční léky, jako jsou bisfosfonáty (a méně často denosumab), jsou typickými léky první volby pro medikamentózní léčbu osteoporózy.1,4 Ukázalo se však, že novější anabolické léky zlepšují kostní hmotu a architekturu a snižují riziko zlomenin ve větší míře než tradiční antiresorpční léčba. Teriparatid (lidský rekombinantní parathormon (PTH) 1-34, Forteo, Ely Lilly, Indianapolis, IN), který byl jako první ve své třídě schválen ve Spojených státech, je nejrozšířenějším anabolickým lékem proti osteoporóze a prokázal významný přínos oproti tradiční antiresorpční léčbě.8-19 Nedávno se však začal používat abaloparatid (syntetický peptid související s příštítnými tělísky (PTHrP), Tymlos, Radius Health, Waltham, MA), druhý lék z této skupiny.

Účelem tohoto přehledu je dvojí. Za prvé se budeme zabývat mechanismem, účinky a přínosy abaloparatidu ve srovnání s alternativní léčbou. Za druhé provedeme přehled současné literatury týkající se vlivu abaloparatidu na komplikace související s osteoporózou páteře.

Základní věda

Abaloparatid je syntetický 34-aminokyselinový peptidový analog PTHrP. PTHrP je protein s podobnou funkcí jako PTH, který je exprimován téměř ve všech lidských tkáních a má mnoho regulačních funkcí. Ačkoli za fyziologických podmínek není běžně detekovatelný (s výjimkou těhotenství a laktace), PTHrP lze detekovat u malignit, kde je spojen s humorální hyperkalcémií malignit.20,21

PTH a PTHrP ovlivňují kostní obrat prostřednictvím dráhy receptoru aktivátoru ligandu nukleárního faktoru kappa-β (RANKL) v osteoblastech. V této dráze stimulují PTH a PTHrP receptory PTH v osteoblastech, což vyvolává aktivaci cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP), tvorbu osteoblastické kosti a později aktivaci osteoklastů. Mezi PTHrP a PTH však existují rozdíly v aktivaci. Receptor PTH má nejméně 2 konformace, které aktivují dráhu RANKL: R0 a RG. R0 je receptor nezávislý na G-proteinu, který je primárním cílem teriparatidu (Forteo). Receptor R0 váže PTH s vysokou afinitou a vede k prodloužené vazbě a aktivaci vedoucí k počátečnímu výbuchu tvorby kosti, po němž následuje resorpce kosti v důsledku aktivace osteoklastů v následném řetězci. Naopak RG, receptor závislý na G-proteinu, na který se abaloparatid zaměřuje, se reverzibilně váže na PTHrP s vysokou afinitou, což vede k přechodné aktivaci, která maximalizuje počáteční tvorbu kosti a zároveň omezuje pozdní kostní resorpci a diferenciaci osteoklastů .22,23

Obrázek 1 Model aktivace receptoru parathormonu typu 1 (PTH)/teriparatidu a peptidu souvisejícího s PTH (PTHrP/abaloparatid).

Účinnost abaloparatidu byla prokázána v mnoha studiích na hlodavcích a primátech. Varella et al prokázali, že dlouhodobé denní podávání abaloparatidu vedlo v závislosti na dávce k nárůstu kostní hmoty, kostní architektury a až 2,7krát většímu vrcholovému zatížení do selhání oproti kontrolám v bederní páteři ovariektomovaných osteopenických potkanů.24 Podobně Berhardsson et al potvrdili tato zjištění a dále prokázali zvýšení markerů kostní formace bez souvisejícího zvýšení faktorů kostní resorpce spojených s hyperkalcemií.25 U orchiektomií indukovaných osteoporotických myších samců Chandler et al prokázali zvrat osteoporózy při 8týdenní léčbě abaloparatidem.26 Doyle et al převedli model hlodavců na primáty a prokázali, že 16měsíční léčba abaloparatidem vedla ke zvýšení celotělové kostní hmoty a větší pevnosti bederních obratlů u ovariektomovaných opic.27 Sahbani et al navíc porovnávali účinky abaloparatidu a teriparatidu u samic divokého typu myší. Jeho výsledky ukázaly zvýšení markeru kostní formace, P1NP, a snížení markeru kostní resorpce, TRAcP-5b, ve srovnání s teriparatidem. Kromě toho, ačkoli studie ukázala, že abaloparatid prokázal zvýšení kortikální tloušťky ve srovnání s teriparatidem, není známo, zda zvýšení kortikální tloušťky bylo způsobeno rozdílem v endokortikální resorpci nebo v periostální tvorbě kosti.28

Klinické výsledky

Příznivé účinky abaloparatidu ve studiích u lidí byly v souladu s účinky prokázanými na zvířecích modelech. Navíc, i když bylo prokázáno, že teriparatid významně zlepšuje minerální hustotu a stavbu kosti ve srovnání s placebem a léčbou bisfosfonáty, léčba abaloparatidem vykazuje lepší klinické výsledky. V multicentrické, mezinárodní, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii Leder et al pozorovali zvýšení bederní BMD až o 6,7 % během 24 týdnů při léčbě abaloparatidem oproti pouze 5,5 % a 1,6 % ve skupině s teriparatidem, resp. placebem (p = <0,001)29 . Zvýšení bederní BMD ztrojnásobilo zvýšení BMD kyčlí. Podobně Bilezikian et al v randomizované kontrolní studii fáze 2 u postmenopauzálních žen ve věku 55-85 let prokázali konzistentně větší na dávce závislé zlepšení skóre trabekulární kosti v bederní oblasti do 12 týdnů u abaloparatidu ve srovnání s teriparatidem a placebem.6 Zlepšení bederního TBS ukazuje na zlepšení mikroarchitektury kosti a odpovídá snížení rizika zlomenin a zlepšení pevnosti pedikulárních šroubů.30,31

Léčba baloparatidem zvyšuje biomechanickou pevnost a formování kosti, což vede k podstatnému snížení výskytu zlomenin křehkosti. Randomizovaná kontrolní studie (RCT) ACTIVE srovnávala klinické účinky abaloparatidu s teriparatidem a placebem. Tato studie byla 18měsíční dvojitě zaslepená RCT u 2463 pacientů s osteoporózou. Subjekty byly randomizovány k podávání denních injekcí 80 mikrogramů abaloparatidu, 20 mikrogramů teriparatidu nebo placeba (dávky abaloparatidu i teriparatidu jsou standardní doporučené dávky těchto léků). Primárním cílovým ukazatelem studie byly nové kompresivní zlomeniny obratlů, které se vyskytly v 0,58 %, 0,84 % a 4,22 % ve skupině s abaloparatidem, teriparatidem a kontrolní skupině (p = <0,001). Obě aktivní léčby měly významně nižší riziko než placebo. Subjekty ve skupině s abaloparatidem vykazovaly významně větší zlepšení BMD v bederní páteři, krčku stehenní kosti a celkové kyčli ve srovnání s teriparatidem a placebem ve všech časových bodech počínaje 6 měsíci významně nižší výskyt hyperkalcemie ve skupině s abaloparatidem (3,4 %) oproti skupině s teriparatidem (6,4 %) (p = 0,01). Celkově Miller a jeho kolegové dospěli k závěru, že léčba abaloparatidem snižuje riziko nových vertebrálních a nevertebrálních zlomenin po dobu 18 měsíců ve srovnání s placebem. Studie však neměla dostatečný výkon, aby bylo možné učinit definitivní tvrzení ohledně srovnání abaloparatidu a teriparatidu.32,33

Další post hoc studie ukázaly, že léčba teriparatidem je prospěšná i u zvláštních populací. McClung et al prokázali 12% zvýšení BMD po 12 měsících léčby abaloparatidem, což bylo podobné výsledkům zjištěným u mladších pacientů.34 Cosman et al dále prokázali, že u osob s vysokým rizikem osteoporotické zlomeniny, včetně osob s T-skóre < -3.0, anamnézou nevertebrální osteoporotické zlomeniny a věkem >75 let měli významně větší snížení rizika závažné osteoporotické zlomeniny při léčbě abaloparatidem oproti teriparatidu (78% snížení při léčbě abaloparatidem oproti 23% při léčbě teriparatidem) (p = 0,007).35 Došla k závěru, že abaloparatid vede ke zlepšení BMD ve všech věkových skupinách a rizikových faktorech. Reginster et al navíc dodali, že abaloparatid je potenciálně účinnější léčbou než teriparatid, a to na základě srovnání počtu potřebných k léčbě, které ukázalo, že NNT pro ABL ve studii ACTIVE byl 28 pro vertebrální, 55 pro nevertebrální, 37 pro klinické a 34 pro závažné osteoporotické zlomeniny. NNT pro tyto typy zlomenin pro teriparatid ve studii ACTIVE byly 30, 92, 59 a 75. 36

Ačkoli studie prokázaly, že anabolická léčba přináší značný prospěch v oblasti BMD a rizika zlomenin, může tato léčba vést ke ztrátě kostní hmoty brzy po jejím ukončení, zejména pokud není následně podáván antiresorpční přípravek. Leder et al prokázali pokles BMD o -4,2 ± 4,3 % v krčku stehenní kosti, -4,5 ± 3,6 % v kyčli a -10 ± 5,4 % v páteři u pacientů 1-2 roky po ukončení 24měsíční léčby abaloparatidem. Leder a kolegové rovněž zjistili, že u osob, které byly 1-2 roky po ukončení léčby abaloparatidem léčeny denosumabem, nedošlo ke stejnému úbytku BMD, a to pouze -0,6 ± 2,7 % v krčku stehenní kosti, -0,8 ± 3,1 % v celkové kyčli a -1,2 ± 4,7 % v páteři.37

Bone et al tento jev dále studovali ve studii ACTIVExtented. V této studii byli pacienti v abaloparatidové a placebové větvi studie ACTIVE po ukončení studie znovu zařazeni k 24měsíční léčbě alendronátem. Autoři zjistili, že přetrvávající ochrana před novými zlomeninami byla ve skupině abaloparatid/alendronát (ABL/ALN) značná, což bylo pozorováno 84% snížením relativního rizika vzniku nové radiografické zlomeniny obratle (0,9% výskyt ve skupině ABL/ALN vs 5,6% výskyt ve skupině placebo/ALN). Kromě toho byla Kaplan-Meierova míra výskytu dalších hlášených typů zlomenin významně nižší u skupiny abaloparatid/alendronát oproti skupině placebo/alendronát a přírůstky BMD dosažené během studie ACTIVE byly dále zvýšeny ve skupině abaloparatid/alendronát.38 Souhrn charakteristik studie je uveden v tabulce 1 a souhrn výsledků studie je uveden v tabulce 2.

Tabulka 1 Souhrn charakteristik studie

Tabulka 2. Souhrn výsledků studií

Podávání abaloparatidu (Tymlos)

Abaloparatid je v současné době schválen FDA pro léčbu postmenopauzálních žen s osteoporózou, u kterých je vysoké riziko zlomenin. Mezi „rizikové“ faktory, které kvalifikují pacienty pro použití abaloparatidu, patří předchozí osteoporotická zlomenina v anamnéze, více rizikových faktorů zlomeniny nebo pacienti, u kterých selhala jiná dostupná léčba osteoporózy nebo ji netolerují. Typické dávkovací schéma je 80 mikrogramů/den v subkutánní injekci po dobu až 18 měsíců. Před zahájením léčby a doplnění vápníku a vitaminu D se doporučuje. Abaloparatid podléhá renálnímu metabolismu, takže u pacientů s poruchou funkce ledvin může být nutné upravit dávkování.39

Existuje více kontraindikací léčby abaloparatidem. Nejvíce se pacientů může týkat jeho na dávce závislé zvýšení incidence osteosarkomu u potkanů F344, kteří jsou predisponováni k osteogennímu sarkomu. Za zmínku stojí, že tento vztah byl pozorován při dávkách 4-28krát vyšších, než je dávka 80 mcg/den podávaná lidem. I když není známo, zda abaloparatid v klinicky relevantních dávkách způsobí osteosarkom u lidí, nedoporučuje se u pacientů se zvýšeným rizikem osteosarkomu. Patří sem pacienti s Pagetovou chorobou, nevysvětlitelným zvýšením alkalické fosfatázy, otevřenými epifýzami, kostními metastázami nebo jinými malignitami skeletu, dědičnými poruchami predisponujícími k osteosarkomu nebo s předchozím ozařováním skeletu zevními paprsky nebo implantáty.

Pacienti by měli být informováni o možných nežádoucích účincích abaloparatidu. Ortostatická hypotenze se vyskytuje přibližně u 4 % pacientů léčených abaloparatidem. Protože k ní obvykle dochází do 4 hodin po podání injekce, doporučuje se pacientům, aby během podávání a bezprostředně po něm seděli nebo leželi, aby se tento nežádoucí účinek minimalizoval. Mezi další nežádoucí účinky patří závratě (10 %) a tachykardie (2 %). Reakce v místě podání léku včetně zarudnutí (58 %), otoku (10 %) a bolesti (9 %) jsou sice časté, ale závažné reakce jsou vzácné a obecně neomezují jeho použití. Léčba abaloparatidem může také způsobit laboratorní abnormality. Zvýšení kyseliny močové v séru je časté (25 %), ale není spojeno se zvýšením výskytu dny nebo artralgie. Hyperkalcémie, definovaná jako albuminem korigovaný sérový vápník ≥ 10,7 mg/ml, se vyskytuje přibližně u 3 % pacientů, ale zřídkakdy je příčinou přerušení léčby.33,39

Na základě velkoobchodních pořizovacích nákladů na jednu injekci abaloparatidu v peru činí měsíční náklady na léčbu abaloparatidem přibližně 1721 USD.40 I když jsou tyto náklady značné a pro některé pacienty potenciálně zatěžující, jedná se přibližně o polovinu měsíčních nákladů na léčbu teriparatidem (přibližně 3295 USD). Le a jeho kolegové provedli analýzu nákladové efektivity srovnávající abaloparatid a teriparatid. Pomocí modelu simulace diskrétních událostí (DES) a výsledků studie ACTIVE došli autoři k závěru, že terapie ABO/ALN poskytuje pacientům 10leté průměrné celkové diskontované náklady na pacienta ve výši 26 837 USD oproti 46 783 USD u TPTD/ALN. Celkově ABL/ALN přinesla vyšší hodnotu s vyššími roky života upravenými o kvalitu při nižších nákladech než u TPTD/ALN v obecné podskupině (333 266 USD/QALY vs 951 016 USD/QALY) a v podskupině s vysokým rizikem (188 891 USD/QALY vs 537 998 USD/QALY).40 Hiligsman provedl podobnou studii s konzistentními výsledky, které potvrdily, že terapie ABL/ALN je nákladově efektivnější než TPTD/ALN.41

Použití v chirurgii páteře

Osteoporóza hraje významnou roli ve výsledcích operací páteře, protože úspěšná fúze páteře vyžaduje dostatečnou zásobu kosti pro fixaci implantátu a fyziologii kosti pro podporu fúze. Četné kadaverózní a klinické studie prokázaly zvýšené selhání implantátů u pacientů se sníženou BMD, což vede ke komplikacím, jako je pseudoartróza, progresivní kyfóza, zlomenina a sesednutí a/nebo vytažení implantátu.42,43 Studie naopak prokázaly obecnou shodu ohledně přínosu anabolických léků na osteoporózu, konkrétně teriparatidu, na výsledky fúze páteře. Tyto výhody zahrnují kratší dobu do fúze, vyšší zaváděcí moment, sílu při vytahování a nižší míru vytahování šroubů a proximální junkční kyfózy.5,8,10-19 Kong et al navíc zjistili, že pacienti, kteří dostávali teriparatid po dobu 12 měsíců po perkutánní kyfoplastice, měli nižší riziko nové kompresivní zlomeniny obratle a větší zlepšení bolesti a kvality života než placebo ve všech časových bodech až do 24 měsíců po operaci.44 Zatímco publikované údaje hodnotily pouze použití teriparatidu při operaci páteře, podobné práce probíhají a jsou potřebné k prokázání klinických přínosů abaloparatidu.

Závěr

Abaloparatid je anabolická léčba druhé generace používaná k léčbě osteoporózy. Od anabolické terapie 1. generace, teriparatidu, se liší tím, že se reverzibilně váže na receptor PTH v konfiguraci RG s vysokou afinitou, což vede k přechodné aktivaci osteoblastů, která maximalizuje počáteční tvorbu kosti a zároveň omezuje pozdní kostní resorpci a diferenciaci osteoklastů. Studie na zvířatech a lidech prokázaly příznivé účinky na BMD, kostní architekturu a ochranu před zlomeninami. Dalšími výhodami léčby abaloparatidem jsou jeho relativně mírný profil nežádoucích účinků a ekonomické náklady. Je třeba provést další studie, které by prokázaly vliv abaloparatidu na výsledky operací páteře

.