Aktigrafické hodnocení cirkadiánních cyklů spánek-bdění ve vegetativním stavu a ve stavu minimálního vědomí

Na základě pravidelného otevírání a zavírání očí se má za to, že pacienti ve VS a MCS mají zachované cirkadiánní rytmy spánek-bdění . Pomocí nepřímého měření rytmicity spánku a bdění – zápěstní aktigrafie – jsme však prokázali, že značná část těchto pacientů nevykazuje statisticky spolehlivé cirkadiánní rytmy spánku a bdění. Pozorovaná variabilita u jednotlivých pacientů je v souladu s předchozími menšími studiemi cirkadiánní rytmicity u VS a MCS (viz Souvislosti) a je prvním důkazem z rozsáhlé studie cyklování spánku a bdění pomocí levné a neinvazivní metody zápěstní aktigrafie.

Ačkoli mezi pacienty s VS a MCS nebyl zjištěn významný rozdíl v podílu pacientů vykazujících významné rytmy spánek-bdění, dobrá shoda cirkadiánních rytmů v údajích pacientů s MCS byla významně vyšší než u pacientů s VS (viz obrázek 1). Tento výsledek naznačuje, že cirkadiánní cykly spánek-bdění pacientů s MCS byly statisticky významně spolehlivější než cykly pacientů s VS. Důležité je, že to platilo i při zohlednění morfologie rytmu (tj. jeho mezory a amplitudy), což naznačuje, že vliv diagnózy na statistickou spolehlivost cirkadiánních rytmů není dán prostými rozdíly v množství pohybu pacienta, ale spíše odráží rozdíly v cirkadiánní rytmicitě, s níž k tomuto pohybu dochází.

Předpokládá se, že hlavní biologické hodiny v hypotalamických suprachiasmatických jádrech (SCN) udržují časování cirkadiánních rytmů. SCN zase moduluje aktivitu vzestupného retikulárního aktivačního systému (ARAS) – okruhu podkorových jader odpovědných za podporu bdělosti (viz přehled). Je známo, že jedna oblast ARAS – centrální thalamus – je klíčová pro regulaci vzrušení a je spojována s poruchami vědomí, které vykazují pacienti s VS a MCS . Rozsah atrofie této oblasti thalamu byl skutečně spojen se stupněm postižení, které tito pacienti vykazují . Obecněji řečeno, větší atrofie thalamu byla pozorována u pacientů s VS ve srovnání s pacienty s MCS pomocí difuzního tenzorového zobrazování in vivo (DTI). Slabší cirkadiánní rytmy spánku a bdění pozorované u pacientů s VS v této studii jsou proto zcela v souladu s těmito rozdílnými vzorci poškození thalamu.

Ukázalo se také, že etiologie má malý vliv na množství, které se pacienti pohybovali během období aktivity (amplituda), a na statistickou spolehlivost cirkadiánního rytmu (goodness-of-fit). Podobně Bekinschtein et al. pozorovali spolehlivé cirkadiánní teplotní rytmy pouze u pacientů s TBI VS, ale ne u pacientů bez TBI, zatímco De Weer et al. zjistili změny aktivity spánek-bdění pouze u pacientů s TBI MCS. Primární neuropatologií spojenou s TBI je difuzní axonální poškození s relativním zachováním kůry, zatímco u non-TBI jde o rozsáhlejší poškození kůry a bazálních ganglií . Zde uvedené větší narušení cirkadiánních rytmů u pacientů bez TBI ve srovnání s pacienty s TBI je proto v souladu s obecnými vzorci neuropatologie spojenými s oběma etiologiemi. Bylo totiž prokázáno, že myší modely hypoxického poškození mozku vedou k narušení cyklování spánku a bdění .

Významné vztahy byly také pozorovány mezi behaviorálními profily pacientů – indexovanými jejich dílčími stupnicemi CRS-R – a aspekty jejich cirkadiánních rytmů. Významný pozitivní vztah byl zjištěn mezi motorickou subškálou a mezorou a amplitudou rytmu. Motorická subškála CRS-R je hodnocena od ochablého motorického tónu na nejnižší úrovni až po manipulaci s předměty a automatické motorické reakce na nejvyšší úrovni (před vznikem MCS). Vzhledem k tomu, že k nepřímému měření cirkadiánních rytmů byly použity pohyby zápěstí, není překvapivé, že větší množství pohybů, které pacienti vykazovali po celou dobu záznamu (mezor, amplituda), souvisí s jejich celkovými schopnostmi produkovat motorický výstup během hodnocení chování. Tento výsledek naznačuje potřebu opatrnosti při používání aktigrafie pro hodnocení cirkadiánních rytmů spánku a bdění, protože se spoléhají na motorický výstup, aby mohl být rytmus detekován. Nicméně naše analýzy ukázaly, že významné změny ve statistické spolehlivosti rytmů napříč diagnózami nezávisí na množství produkovaného pohybu, což naznačuje, že aktigrafii lze použít k posouzení statistické spolehlivosti cirkadiánních cyklů spánek-bdění bez ohledu na míru aktivity, kterou pacienti vykazují.

Kombinace vizuálních a motorických subškál významně předpovídala dobrou shodu cirkadiánních rytmů. Skóre vizuální subškály popisuje chování od nepřítomného vizuálního leknutí na nejnižší úrovni přes fixaci a pronásledování až po rozpoznávání objektů na nejvyšší úrovni. Tento vztah je obzvláště zajímavý, protože hlavní hodiny pro cirkadiánní rytmy, SCN, jsou samy o sobě časovány světelnými vstupy ze sítnice během dne a melatoninem z epifýzy v noci. Cílevědomější pohyby očí u osob s vysokým skóre na vizuální subškále mohou umožnit, aby se na sítnici dostaly různé úrovně světla – možná díky větší schopnosti orientovat se na světlo nebo udržet oči otevřené po delší dobu – a následně vést k posílení rytmu prostřednictvím SCN. Prediktivní hodnota vizuální subškály by tedy mohla být považována za konzistentní s naším chápáním biologických generátorů rytmicity spánku a bdění. Tento závěr je však nutně spekulativní, protože není jasné, zda je vysoké zrakové fungování spojeno s vyšší mírou orientace na světlo nebo delšími obdobími otevření očí. Další zkoumání tohoto vztahu přispěje k našemu pochopení exogenních podnětů, které řídí cirkadiánní rytmy u pacientů s VS/MCS.

Byl také zjištěn významný vztah mezi vizuální subškálou CRS-R a akrofází (dobou maximální aktivity) rytmu, a to nad rámec příspěvku ostatních subškál CRS-R nebo diagnózy pacienta. Vztah s akrofází odráží tendenci pacientů s vyššími zrakovými funkcemi být nejaktivnější později odpoledne než pacienti s nižšími zrakovými funkcemi (vizuální skóre >= 1, průměrná akrofáze (SD) 18:20 (tři hodiny); vizuální skóre = 0, průměrná akrofáze (SD) 17:20 (dvě hodiny)). V souladu s tímto pozorováním byla expozice vyšším úrovním světla spojena s pozdějšími vrcholy aktivity u osob v ústavní péči . U zdravých jedinců však vrcholy aktivity nastávají dříve během dne než u zde pozorovaných pacientů, obvykle mezi přibližně 13:30 a přibližně 16:00 hodinou . Bylo zjištěno, že úroveň světla, kterou zažívají institucionalizovaní pacienti, je podstatně nižší než u neinstitucionalizovaných jedinců , a protože pacienti v této studii pobývali během období záznamu na nemocničním oddělení, je pravděpodobné, že byli vystaveni abnormálně kolísající úrovni světla ve srovnání se zdravými jedinci. Bohužel se nám nepodařilo zaznamenávat hladiny světla souběžně s aktigrafií, nicméně budoucí studie zkoumající jejich podíl na časování aktivity pacientů s VS a MCS budou neocenitelné.

Jelikož jsme na cirkadiánní rytmy pacientů usuzovali z aktigrafie zápěstí, je pravděpodobné, že záznamy obsahují určité hladiny exogenní aktivity, možná od sester, které pacienta přesouvají z lůžka na židli. Vzhledem k tomu, že všichni tito pacienti byli přijati na stejné oddělení univerzitní nemocnice v Liège v rámci stejného výzkumného protokolu, dostalo se jim stejné úrovně péče a během dne se účastnili stejných hodnocení – například behaviorálních testů, PET a MRI. V důsledku toho by byl potenciální exogenní šum v datech rovnoměrně rozložen mezi všechny pacienty. Naše závěry týkající se vlivu diagnózy, etiologie a behaviorálního profilu na cykly spánku a bdění by tedy zůstaly platné i přes toto potenciální zkreslení. Použití simultánních videozáznamů by umožnilo vyloučit aktivitu, která vzniká exogenně, a dále by potvrdilo platnost našich zjištění.

Některé předepsané léky mohou mít také vliv na cirkadiánní rytmy zjištěné aktigrafií. Například léčba spasticity (například baklofenem) je u pacientů s VS/MCS běžná a může zvýšit množství pohybu, který bude detekován pomocí aktigrafie, zatímco psychoaktivní léky (například amantadin) mohou také sloužit k exogenní modulaci úrovně vzrušení pacienta. Opatrnost v tomto ohledu se však neomezuje pouze na aktigrafii, protože psychoaktivní léky rovněž mění klidové EEG pacienta, čímž modulují úroveň bdělosti, která bude odvozena z polysomnografie. Vzhledem k rozdílům v přáních rodin a lékařů se pacientům s VS a MCS předepisuje široká škála léků (podrobnosti viz tabulka 2). V důsledku toho není možné statisticky kontrolovat každý z těchto léků zvlášť, ani jejich četné interakce. Přesto není důvod se domnívat, že by se předepsané léky mezi skupinami pacientů s VS a MCS systematicky lišily vzhledem k nedostatečnému množství doporučení pro léčbu všech pacientů s poruchami vědomí (). Je třeba provést budoucí kontrolované klinické studie, aby bylo možné získat poznatky o účincích konkrétních léků nejen na cirkadiánní rytmicitu, ale také na výsledky pacientů s VS/MCS obecně.

Závěrečné upozornění spočívá v tom, že zdánlivá absence spolehlivých cirkadiánních rytmů u některých našich pacientů může být spíše důsledkem nedostatečné citlivosti aktigrafické metody než skutečné absence těchto rytmů. Aktigrafie zápěstí byla sice validována pro hodnocení spánku u pacientů s tetraplegií C5 až C7 , nicméně tito pacienti jsou schopni malých, ale účelných pohybů zápěstím. Pacienti ve VS však z definice nejsou schopni vytvářet účelné pohyby, ačkoli spontánní pohyby jsou běžné. Stejně tak není vzhledem k heterogenitě mozkových poranění těchto pacientů jasné, zda přítomnost aktigraficky zjištěného bdění nutně svědčí o současném mozkovém bdění. V budoucnu je třeba ověřit vztah mezi polysomnografickými a aktigrafickými měřeními spánku a bdění u pacientů s VS a MCS, aby bylo možné plně charakterizovat povahu jejich cirkadiánních rytmů.

.