Alopecia Mucinosa

Alopecia Areata

AA je onemocnění, při kterém dochází k vypadávání vlasů z pokožky hlavy ve skvrnách, někdy nazývaných „bodová plešatost“. Počet osob s AA, u nichž se dále vyvine alopecia totalis (ztráta vlasů z celé pokožky hlavy) nebo alopecia universalis (ztráta vlasů z celého těla), není znám, ale odhady se pohybují od 7 % do 30 % (Islam et al., 2015). AA je obvykle multifokální a plešaté oblasti mají obvykle oválný nebo kruhový tvar a jsou na dotek hladké. Po okrajích skvrny mohou být přítomny chloupky ve tvaru vykřičníku. Vitiligo a autoimunitní poruchy štítné žlázy jsou někdy spojeny s AA (Walker et al., 2015) a skvrnitá AA často šetří šediny (Jia et al., 2014).

AA je běžné autoimunitní onemocnění vznikající v důsledku poškození VF T buňkami. U postižených lidí a experimentálních myších modelů se vyskytují důkazy o autoprotilátkách proti strukturám HF v anagenním stadiu (Mcelwee et al., 1998). Výzkum v současné době poukazuje na buněčný autoimunitní mechanismus jako základní etiologii tohoto onemocnění, i když se předpokládá, že autoprotilátky hrají v mechanismu onemocnění nedílnou roli (Petukhova et al., 2010). Bioptické vzorky od postižených jedinců vykazují charakteristický peri- a intrafolikulární zánětlivý infiltrát kolem HF v anagenním stadiu sestávající z aktivovaných CD4 a CD8 T lymfocytů (Gregoriou et al., 2010). Bylo také prokázáno, že T lymfocyty kultivované z oblastí postižené pokožky hlavy přenášejí AA do oblastí nepostižené pokožky hlavy na myším modelu s těžkou kombinovanou imunodeficiencí (Deeths et al., 2006). Nedávné studie zjistily, že transplantace tkáně AA normálním myším nevyvolává AA, pokud byla monoklonální protilátka (MoAb) anti-CD44v10 injikována normálním myším krátce po transplantační operaci (Freyschmidt-Paul et al., 2000). Předpokládá se, že CD44v10 se podílí na mechanismu aktivace lymfocytů CD4 a CD8 a na migraci do tkáně a následném zahájení imunitního útoku na VF. Podobná šetření ukazují, že in vivo deplece CD4+ buněk pomocí CD4+ buňky depletující OX-35/OX-38 MoAb částečně obnovuje růst vlasů u potkanů postižených AA (Mcelwee et al., 1999a).

AA se častěji vyskytuje u lidí, kteří mají postižené členy rodiny, což naznačuje, že dědičnost může být jedním z faktorů (Martinez-Mir et al., 2003). Silný důkaz genetické souvislosti se zvýšeným rizikem AA byl zjištěn při studiu rodin se dvěma nebo více postiženými členy. Tato studie identifikovala nejméně čtyři oblasti v genomu, které pravděpodobně obsahují tyto geny (Martinez-Mir et al., 2007). Kromě toho je mírně vyšší pravděpodobnost výskytu u osob, které mají příbuzné s autoimunitním onemocněním.

Endogenní retinoidy hrají klíčovou roli v patogenezi AA (Duncan et al., 2013). Geny podílející se na syntéze kyseliny retinové (RA) byly zvýšeny, zatímco geny pro degradaci RA byly sníženy jak u myší s AA, tak v biopsiích pacientů s AA. Hladiny RA byly zvýšeny také u myší C3H/HeJ s AA (viz popis modelu v další části). U myší C3H/HeJ, které byly krmeny přečištěnou stravou s vysokým obsahem vitaminu A, byl zjištěn zrychlený rozvoj AA.

AA byla spojena s určitými alelami lidského leukocytárního antigenu (HLA) II. třídy, stejně jako mnoho autoimunitních onemocnění. Antigeny HLA DQB1∗03 (DQ3) a DRB1∗1104 (DR11) byly silně spojeny s obecnou náchylností k AA (Colombe et al., 1995). U pacientů s alopecia totalis a alopecia universalis byla zjištěna významně zvýšená frekvence HLA alel DQB1∗0301 (DQ7), DRB1∗0401 (DR4) a DRB1∗1104 (DR11) (Colombe et al., 1999).

V roce 2010 byla dokončena celogenomová asociační studie, která identifikovala 129 jednonukleotidových polymorfismů, které byly spojeny s AA. Mezi identifikované geny patří geny spojené s regulačními T-lymfocyty, cytotoxickým T-lymfocytárním antigenem 4, interleukinem (IL)-2, receptorem IL-2 A, Eos, cytomegalovirusovým vazebným proteinem UL16 a oblastí HLA (Petukhova et al., 2010). Studie také identifikovala dva geny, PRDX5 a STX17, které byly exprimovány u HF (Jagielska et al., 2012).

HF se těší relativnímu stupni imunitního privilegia, které je charakterizováno downregulací hlavního histokompatibilního komplexu (MHC) I. třídy a lokální expresí imunosupresiv. Za normálních okolností buňky přirozených zabíječů (NK) napadají buňky s chybějící/nízkou expresí MHC třídy I, takže zdravá lidská anagenní HF musí nějakým způsobem uniknout útoku NK buněk. Ito et al. (2008) zjistili, že k vyhnutí se imunitě dochází prostřednictvím aktivního potlačení NK buněk. AA HF vykazovaly nápadné defekty v inhibici/zadržování NK buněk, přičemž NK buněčný inhibitor makrofágový migrační inhibiční faktor byl silně exprimován HF epitelem a velmi málo CD56(+)/natural killer group 2D-positive (NKG2D(+)). NK buněk bylo pozorováno v normálním anagenním HF a jeho okolí. Průtokovou cytometrií bylo zjištěno, že na CD56(+) NK buňkách periferní krve zdravých kontrol je exprimováno mnohem méně receptorů aktivujících funkci NK (NKG2D, NKG2C) a výrazně více receptorů podobných imunoglobulinům zabíječských buněk-2D2/2D3 než na NK buňkách pacientů s AA.

Xing et al. (2014) prokázali, že cytotoxické CD8(+)NKG2D(+) T-lymfocyty jsou nezbytné i dostatečné pro indukci AA na myších modelech onemocnění. Globální transkripční profilování myší a lidské kůže AA odhalilo podpisy genové exprese svědčící o infiltraci cytotoxických T buněk, odpovědi interferonu-γ (IFN-γ) a upregulaci několika cytokinů s řetězcem γ, o nichž je známo, že podporují aktivaci a přežití efektorových T buněk CD8(+)NKG2D(+) produkujících IFN-γ.

Jelikož je AA přijímána jako autoimunitní onemocnění, lze usuzovat, že určité hostitelské proteiny mohou působit jako autoantigeny. Leung et al. (2010) izolovali AA-reaktivní HF-specifické antigeny z normálních lidských anagenních HF extraktů z pokožky hlavy imunoprecipitací pomocí sérových protilátek od 10 pacientů s AA. Vzorky byly analyzovány pomocí hmotnostní spektrometrie LC-MALDI-TOF/TOF, která ukázala silnou reaktivitu na strukturální protein trichohyalin specifický pro fázi růstu vlasů u všech sér s AA a na keratin 16 (K16) u některých sér. MoAb proti trichohyalinu odhalila, že séra AA obsahují imunoreaktivitu, která je kolokalizována s trichohyalinem ve vnitřním kořenovém obalu HF specifickém pro růstovou fázi, a reaktivita sér AA s protilátkou proti K16 byla pozorována ve vnějším kořenovém obalu HF.

Protože patologie AA zahrnuje interakci mezi imunitními buňkami hostitele a buňkami HF, je méně vhodné používat ke studiu AA modely in vitro nebo ex vivo než v případě AGA, která více zahrnuje biologii samotné HF. Proto jsou ke studiu tohoto buněčně zprostředkovaného, orgánově specifického autoimunitního onemocnění zapotřebí zvířecí modely.

.