Alpelisib v léčbě karcinomu prsu: A Short Review on the Emerging Clinical Data

Úvod

Karcinom prsu je nejčastější příčinou rakoviny a druhou nejčastější příčinou úmrtí na rakovinu u žen.1 Karcinom prsu pozitivní na hormonální receptory a negativní na lidský epidermální růstový faktor 2 (HR+/HER2 negativní) tvoří více než 70 % všech karcinomů prsu.1 V poslední době došlo ke změně paradigmatu v léčbě HR+/HER2 negativního metastatického karcinomu prsu (MBC) díky vývoji cílené léčby, která vedla k tomu, že pacientky žijí déle a s menší toxicitou. Inhibitory cyklin dependentní kinázy 4/6 (CDK 4/6i) včetně palbociklibu, ribociklibu a abemaciklibu v kombinaci s inhibitorem aromatázy (AI) nebo fulvestrantem způsobily revoluci v léčbě HR+/HER2 negativního MBC a staly se v tomto případě standardní léčbou první linie.2-5 Mezi další možnosti léčby HR+/HER2 negativní MBC patří antagonista estrogenového receptoru (ER) fulvestrant jako samostatná látka a inhibitor mammalian target of rapamycin (mTOR) everolimus, které se ukázaly jako účinná léčba HR+/HER2 negativní MBC.6,7 Nakonec však dochází k rezistenci na endokrinní a cílenou léčbu, což odůvodňuje potřebu nových léčebných strategií. V tomto přehledu se budeme zabývat úlohou dráhy fosfatidylinositol-3-kinázy (PI3K)/AKT/mammalian target of rapamycin (mTOR) u karcinomu prsu a vývojem inhibitorů PI3K jako terapeutické možnosti pro pacientky s karcinomem prsu. Podrobně se budeme zabývat také alpelisibem, prvním schváleným inhibitorem PI3K pro léčbu HR+/HER2 negativního MBC.

Dráha PI3K/AKT/mTOR a karcinom prsu

Dráha PI3K/AKT/mTOR hraje klíčovou roli v regulaci buněčné proliferace, růstu a přežití. U rakoviny prsu byly vyvinuty léčebné strategie zaměřené na tato tři důležitá místa v této dráze. BOLERO-2 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie fáze III, která srovnávala inhibitor mTOR everolimus v kombinaci s exemestanem oproti exemestanu a placebu u HR+/HER2 negativního MBC.7 Medián přežití bez progrese (PFS) se podle centrálního hodnocení zlepšil ze 4,1 měsíce na 10,6 měsíce (HR 0,36, p<0,001).7 Inhibitor AKT kapivasertib byl studován ve studii fáze II FAKTION.8 Tato studie srovnávala kapivasertib plus fulvestrant versus fulvestrant a placebo u HR+/HER2 negativní MBC. Medián PFS byl 10,3 měsíce ve skupině s kapivasertibem oproti 4,8 měsíce ve skupině s placebem (HR 0,58, p= 0,0018).8

PI3K jsou rodinou lipidových kináz.9 Stimulace receptorové tyrozinkinázy aktivuje tuto dráhu, která následně vyvolá aktivaci PI3K (obr. 1).10 PI3K třídy I se dále dělí na podtřídy IA a IB.11 PI3K třídy IA jsou heterodimery sestávající z katalytické podjednotky p110α a regulační podjednotky p85.11 Existují čtyři katalytické izoformy PI3K včetně α, β, γ a Δ.11

Obrázek 1 Byly vyvinuty terapeutické strategie zaměřené na různé kroky v dráze PI3K/AKT/mTOR, čímž se blokuje proliferace, růst a přežívání buněk.

PIK3CA je onkogen, který kóduje katalytickou izoformu p110α.11 Mezi tři běžné mutace v PIK3CA patří E545K a E542K na exonu 9 a H1047R na exonu 20.11 Mutace PIK3CA vede k aktivaci zisku funkce katalytické izoformy p110α, což způsobuje následný účinek, který v konečném důsledku vede k neregulovanému růstu, proliferaci a přežití buněk.11

Bylo zjištěno, že PIK3CA je jednou ze tří somatických mutací, které se běžně vyskytují u karcinomu prsu.12 Přibližně 20-50 % všech karcinomů prsu obsahuje mutaci PIK3CA.11 HR pozitivní a HER2 pozitivní karcinomy prsu jsou dva podtypy, které tuto mutaci vykazují nejčastěji, s výskytem 35 %, resp. 23 %.11,13 Lepší pochopení úlohy mutace PIK3CA v růstu a přežívání nádorových buněk vedlo k vývoji cílených terapeutik zaměřených na přímou inhibici dráhy PI3K.

Inhibitory PI3K

Inhibitory Pan-PI3K

Předchozí strategie inhibice PI3K zahrnovaly pan-inhibici všech čtyř izoforem PI3K. Pan-inhibice může být potenciálně účinná u širokého spektra typů nádorů, ale může být také spojena s vyšší toxicitou.

Buparlisib

Buparlisib je perorální pan-inhibitor PI3K.14 Studie BELLE-2 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná studie fáze 3 hodnotící účinnost buparlisibu u karcinomu prsu.14 Do této studie bylo zařazeno 1147 pacientek s HR+/HER2 negativním inoperabilním lokálně pokročilým nebo MBC, jejichž onemocnění progredovalo při nebo po AI a které dostaly až jednu předchozí linii chemoterapie. Pacientkám byl náhodně přidělen fulvestrant s buparlisibem nebo bez něj. Přidání buparlisibu zlepšilo medián PFS v celkové populaci pacientek z 5,0 měsíce na 6,9 měsíce (HR 0,78, p=0,00021). U pacientek s aktivovanou cestou PI3K byl medián PFS 6,8 měsíce ve skupině s kombinací oproti 4,0 měsíce ve skupině se samotným fulvestrantem (HR 0,76, p=0,014). Nejčastějšími nežádoucími účinky (AE) stupně 3-4 v kombinované skupině byly zvýšené jaterní testy (LFT), hyperglykémie a vyrážka.14

Ve studii fáze III BELLE-3 bylo 432 ženám po menopauze náhodně přiřazeno podávání fulvestrantu s přídavkem buparlisibu nebo bez něj. Pacientky měly HR+/HER2 negativní lokálně pokročilou nebo MBC, u kterých došlo k relapsu při nebo po endokrinní léčbě a inhibitoru mTOR. Přidání buparlisibu vedlo ke zlepšení mediánu PFS z 1,8 měsíce na 3,9 měsíce (HR 0,67, p=0,00030). Nejčastější nežádoucí účinky stupně 3-4 ve skupině s buparlisibem zahrnovaly zvýšení LFT, hypertenzi a únavu.15 Kvůli toxicitě a bezpečnostním problémům s pouze mírným zlepšením PFS se tento lék neposunul v dalším vývoji.

Pictilisib

Pictilisib je také paninhibitor PI3K. Ve studii fáze II PEGGY bylo randomizováno 183 pacientek před a po menopauze s HR+/HER2 negativním MBC k podání chemoterapie (paklitaxel) s piktilisibem nebo placebem. Přidáním piktilisibu nedošlo ke statisticky významnému zlepšení PFS. V populaci se záměrem léčby (ITT) byl medián PFS 7,8 měsíce ve skupině s placebem ve srovnání s 8,2 měsíce s přidáním piktilisibu (HR 0,95, p = 0,83). U pacientů s mutací PIK3CA byl medián PFS 5,8 měsíce ve skupině s placebem ve srovnání se 7,3 měsíce s přidáním piktilisibu (HR 1,06, p = 0,88). Pictilisib byl ve srovnání s placebem spojen s častějšími závažnými nežádoucími účinky a snížením/ukončením podávání dávky.16

Inhibitory PI3K specifické pro jednotlivé izoformy

Inhibitory PI3K specifické pro jednotlivé izoformy mohou nabízet možnost vyšších dávek a potenciálně vyšší účinnosti při nižší toxicitě ve srovnání s inhibitorem pan PI3K.11 Taselisib je beta-šetrný inhibitor PI3K, který byl studován v klinické studii fáze III SANDPIPER.17 V této studii bylo 516 postmenopauzálních žen randomizováno na fulvestrant plus placebo nebo fulvestrant plus taselisib. Ve skupině s kombinovanou léčbou došlo ke zlepšení PFS hodnoceného zkoušejícím z 5,4 měsíce na 7,4 měsíce (HR 0,70, p = 0,0037). Mezi nejčastější nežádoucí účinky stupně 3/4 patřily průjem, hyperglykémie, kolitida a stomatitida.17

Alpelisib (NVP-BYL719) je perorální biologicky dostupný selektivní inhibitor PI3K alfa.10 Bezpečnost a snášenlivost tohoto léku byla poprvé popsána in vivo u solidních nádorů s mutací PIK3CA.10 To vedlo k dalším studiím hodnotícím roli alpelisibu u karcinomu prsu s mutací PIK3CA.

Alpelisib v léčbě karcinomu prsu s mutací PIK3CA

Po předklinických údajích prokazujících snášenlivost a účinnost alpelisibu byla provedena první studie fáze Ia u lidí, která prokázala účinnost a snášenlivost alpelisibu u pokročilých solidních nádorů s mutací PIK3CA.18 Do této studie bylo zařazeno 134 pacientů s neresekovatelnými pokročilými solidními nádory. Nejčastějšími typy solidních nádorů byly nádory prsu (26,9 %), kolorekta (26,1 %) a hlavy a krku (14,2 %). Výsledky ukázaly příznivý bezpečnostní profil až do dávky 400 mg denně a 150 mg dvakrát denně. Objektivní nádorová odpověď byla pozorována při dávce 270 mg a vyšší jednou denně. Celková odpověď byla zaznamenána u 8 pacientů (6,0 %), částečná odpověď byla pozorována u sedmi pacientů a jedna úplná odpověď. U pacientek s HR+/HER2 negativním karcinomem prsu byl medián PFS 5,5 měsíce. Mezi nejčastější nežádoucí účinky patřila hyperglykémie (52 %), nevolnost (51 %), snížená chuť k jídlu (42 %), průjem (40 %) a zvracení (31 %). Ve fázi zvyšování dávky se toxicita omezující dávku (DLT) vyskytla celkem u devíti pacientů. DLT zahrnovaly hyperglykémii (n=2 při dávce 450 mg jednou denně a n=4 při dávce 200 mg dvakrát denně), nevolnost (n=2 při dávce 450 mg jednou denně) a kombinovanou hyperglykémii a hypofosfatémii (n=1 při dávce 150 mg dvakrát denně).18

Jak již bylo uvedeno, výskyt mutace PIK3CA u HR+ karcinomu prsu je přibližně 35 %.11,13 Bylo prokázáno, že inhibice PI3K alpelisibem způsobuje zvýšení transkripce estrogenových receptorů v buňkách karcinomu prsu.19 Jednou ze strategií, která byla zkoumána, je proto kombinace inhibitoru PI3K s endokrinní léčbou u HR+ karcinomů prsu s mutací PIK3CA s cílem dosáhnout větší trvalé léčebné odpovědi ve srovnání se samotnou endokrinní léčbou.20 Ve studii fáze Ib byly studovány stupňující se dávky alpelisibu podávané jednou denně (300 mg, 350 mg a 400 mg) v kombinaci s fixní dávkou fulvestrantu (500 mg) u 87 postmenopauzálních žen s PIK3CA změněným nebo PIK3CA divokým typem HR pozitivního MBC.20 Pacientky dostávaly v průměru pět předchozích linií antineoplastické léčby. Maximální tolerovaná dávka (MTD) byla 400 mg a dávka 300 mg jednou denně byla stanovena jako doporučená dávka pro fázi 2. Medián PFS ve skupině se změněným PIK3CA při použití alpelisibu byl 9,1 měsíce (95% CI, 6,6-14,6) oproti 4,7 měsíce (95% CI, 1,9-5,6) ve skupině s divokým typem. Celková míra odpovědi ve skupině se změněnou PIK3CA byla 29 % a ve skupině s divokým typem nebyla pozorována žádná objektivní nádorová odpověď. Mezi nejčastější nežádoucí účinky 3.-4. stupně při dávkování alpelisibu 400 mg jednou denně patřila hyperglykémie (22 %) a makulopapulózní vyrážka (13 %).20

Při průkazu účinnosti a snášenlivosti alpelisibu v monoterapii a v kombinaci s endokrinní léčbou byla provedena studie fáze 3, která měla tyto výsledky dále potvrdit.21 Studie SOLAR -1 byla randomizovaná studie fáze 3, jejímž cílem bylo zhodnotit účinnost a bezpečnost alpelisibu plus fulvestrantu u pacientek s HR+/HER2 negativní mutací PIK3CA, které podstoupily předchozí endokrinní léčbu, ale bez předchozí chemoterapie.21 Do studie bylo zařazeno celkem 572 pacientek, 341 pacientek mělo mutaci PIK3CA. Při mediánu sledování 20 měsíců byl medián PFS u pacientek s mutací PIK3CA 11,0 měsíce ve skupině s kombinací alpelisib plus fulvestrant ve srovnání s 5,7 měsíce ve skupině se samotným fulvestrantem (HR 0,65, p<0,001). Celková míra odpovědi u pacientek s mutací PIK3CA byla 26,6 % ve skupině s kombinací ve srovnání s 12,8 % ve skupině se samotným fulvestrantem. Mezi nejčastější nežádoucí účinky stupně 3-4 ve skupině alpelisib plus fulvestrant patřila hyperglykémie (36,6 %) a vyrážka (9,9 %). Průjem stupně 3 se vyskytl u 6,7 % pacientek v kombinované skupině. Průjem stupně 4 nebyl hlášen. Míra přerušení léčby v kombinované skupině byla 25 % ve srovnání s 4,2 % ve skupině se samotným fulvestrantem.21 Výsledky studie SOLAR-1 fáze 3 vedly 24. května 2019 ke schválení alpelisibu v kombinaci s fulvestrantem úřadem FDA pro postmenopauzální ženy a muže s HR+/HER2 negativním, PIK3CA mutovaným pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu po progresi na endokrinním režimu nebo po něm.19

Mechanismy rezistence a mechanismy zvýšené odpovědi na alpelisib

Existuje více mechanismů rezistence na inhibitory PI3K. Účinek inhibitorů PI3K specifických pro izoformu, jako je alpelisib, lze obejít aktivací jiných izoforem, a tím podpořit následnou signalizaci dráhy PI3K/AKT/mTOR.22 Další mechanismy zahrnují aktivaci následných efektorů, jako je AKT nebo mTOR.22

Ukázalo se, že příčinou rezistence k inhibitorům PI3K je také ztráta PTEN. V jedné studii byla analyzována cirkulující nádorová DNA (ctDNA) a nádorová tkáň pacientek s HR+/HER2 negativním MBC, které se účastnily studie fáze I/II alepelisibu v kombinaci s AI.23 Autoři se snažili identifikovat mechanismy rezistence, které by mohly vysvětlit, proč podskupina pacientek postrádala klinický přínos alepelisibu a po zahájení léčby rychle progredovala. Klinický přínos byl pozorován pouze u pacientů, kteří byli nositeli mutace PIK3CA. CtDNA pak byla použita k identifikaci mutací PTEN u 25 % pacientů. Tři z těchto pacientů měli ve vzorcích před léčbou ztrátu PTEN a u všech došlo po zahájení léčby alpelisibem a AI k rychlé progresi onemocnění. Na modelech nádorových xenograftů bylo rovněž zjištěno, že mutace v ESR1 vedly k rychlé progresi po zahájení léčby alpelisibem a AI. To dále podporuje myšlenku, že mezi signalizací PI3K a ER dochází ke zkříženému působení a mutace v ESR1 mohou dále podporovat rezistenci a přispívat k progresi onemocnění.23

Přestože existují mechanismy rezistence na alpelisib, existují také mechanismy zvýšené odpovědi na tuto léčbu. 10-15 % všech nádorů s mutací PIK3CA napříč všemi typy rakoviny obsahuje více mutací PIK3CA, především dvojité mutace PIK3CA.24 Dvojité mutace PIK3CA se běžně vyskytují u HR+/HER2 negativních karcinomů prsu. Ukázalo se, že dvojité mutace in cis zvyšují signalizaci následné dráhy PI3K a buněčnou/nádorovou proliferaci ve srovnání s jednotlivými mutacemi. Byla provedena analýza zkoumající ctDNA ze studie SANDPIPER s cílem zjistit přítomnost mutací PIK3CA. U pacientů s jedinou mutací PIK3CA, kteří dostávali taselisib, byla celková míra odpovědi 18,1 %. Pacienti s více mutacemi PIK3CA, kteří dostávali taselisib, však měli celkovou míru odpovědi 30,2 %.24

Výše uvedené údaje dohromady naznačují, že k vytvoření terapeutických strategií šitých na míru pacientům s HR+/HER2 negativní MBC může být kromě PIK3CA nezbytná identifikace dalších mutací (tj. ESR1, PTEN) a kvantifikace počtu jedinečných mutací PIK3CA.

Testování mutací PIK3CA

Úřad FDA schválil test Therascreen® PIK3CA mutace pro detekci mutace PIK3CA u pacientů.25 Tento diagnostický test byl použit ve studii SOLAR-1 a detekuje 11 mutací PIK3CA ve vzorcích nádorové tkáně a/nebo v ctDNA.21 U karcinomu prsu však existuje značná heterogenita mutací PIK3CA a potenciálně mohou existovat další mutace PIK3CA, které mají důležité klinické důsledky a nejsou detekovány testem Therascreen®. V jedné studii panel Therascreen® detekoval čtyři běžné mutace PIK3CA (H1047R, E545K, E542K, H1047L), které tvořily 67 % všech mutací PIK3CA v souboru údajů ze studie.25 Kromě toho se ukázalo, že test Therascreen® detekuje 80 % pacientů, kteří mají známou mutaci PIK3CA. U pacientů, o nichž je známo, že mají dvojitou mutaci PIK3CA, identifikoval test Therascreen® obě mutace PIK3CA pouze u 5 % pacientů.25 Tato studie poukazuje na omezení testu Therascreen® a potenciálně by 20 % pacientů se známou mutací PIK3CA zůstalo neodhaleno. Navíc není jasný klinický význam a přínos léčby alpelisibem u pacientů s mutacemi PIK3CA, které nebyly identifikovány testem Therascreen®, ale mohou být zjištěny jinými testy sekvenování nové generace.

Podávání/bezpečnost a toxicita

Počáteční dávka alpelisibu je 300 mg jednou denně. K dispozici jsou dvě snížení dávky, které jsou 250 mg jednou denně a 200 mg jednou denně. Fulvestrant se podává 500 mg IM 1., 15. a 29. den a poté jedenkrát měsíčně.19

Nejčastější nežádoucí účinky stupně 3-4 pozorované u pacientek, které dostávaly alpelisib, zahrnovaly hyperglykémii, závažnou kožní reakci a průjem. Mezi další nežádoucí účinky, které jsou uvedeny v preskripčních informacích FDA, patří závažná hypersenzitivita a pneumonitida. Pro tyto nežádoucí účinky byly stanoveny zvláštní pokyny pro monitorování. Všem pacientům musí být před zahájením léčby alpelisibem stanovena plazmatická glukóza nalačno (FPG) a HbA1C. FPG se pak monitoruje jednou týdně po dobu prvních 2 týdnů a poté nejméně každé 4 týdny. HbA1c se sleduje každé 3 měsíce a podle klinické indikace. Do studie SOLAR-1 byli zařazeni pacienti s anamnézou kontrolovaného diabetu 2. typu, ale pacienti s diabetem 1. typu a nekontrolovaným diabetem 2. typu byli vyloučeni. Pacientům, u kterých se objeví hyperglykémie stupně 1 nebo vyšší, se doporučuje zahájit nebo zintenzivnit antihyperglykemickou léčbu.19

Závažné kožní reakce včetně Stevens-Johnsonova syndromu (SJS) a multiformního erytému (EM) byly ve studii SOLAR-1 hlášeny u 0,4 %, resp. 1,1 % pacientů. Pro pacienty, u nichž se může vyvinout kožní reakce, jsou popsány specifické pokyny, včetně zahájení podávání lokálních a/nebo perorálních kortikosteroidů a perorálních antihistaminik a přerušení nebo trvalého ukončení podávání alpelisibu. V podskupině pacientů ve studii SOLAR-1 dostávalo 86 pacientů profylaxi včetně antihistaminik a výskyt vyrážky všech stupňů byl 27 % oproti 54 % v celkové populaci. Podobně byl výskyt vyrážky 3. stupně 12 % ve skupině pacientů, kteří dostávali profylakticky antihistaminika, ve srovnání s 20 % v celkové populaci. U pacientů zahajujících léčbu alpelisibem je proto třeba zvážit profylaktické podávání antihistaminika.19

Průjem všech stupňů se vyskytl u 58 % pacientů ve studii SOLAR-1 a 6,7 % pacientů mělo průjem 3. stupně. Nebyly zaznamenány žádné epizody průjmu 4. stupně. Doporučení pro léčbu průjmu zahrnují zahájení a/nebo zintenzivnění podávání léků proti průjmu a přerušení léčby alpelisibem.19

Pneumonitida je méně častým nežádoucím účinkem, ve studii SOLAR-1 se vyskytla u 1,8 % pacientů užívajících alpelisib. Příznaky jako dušnost, kašel nebo intersticiální infiltráty při radiologickém vyšetření vyvolávají u pacientů užívajících alpelisib obavy z pneumonitidy. Trvalé přerušení podávání alpelisibu se doporučuje u všech pacientů, u nichž se pneumonitida objeví.19

Budoucí směry

CDK 4/6i (palbociklib, ribocilib nebo abemaciklib) v kombinaci s AI nebo fulvestrantem je standardní léčbou první linie HR+/HER2 negativní MBC.2-5 Lepší pochopení dráhy PI3K/AKT/mTOR vedlo k vývoji léčby, která je specificky zaměřena na tuto dráhu. V tabulce 1 jsou uvedeny klinické studie, které v současné době probíhají a hodnotí další léčebné strategie zaměřené na tuto dráhu.

Tabulka 1 Probíhající klinické studie zkoumající terapie zaměřené na dráhu PI3K/AKT/mTOR

Ve studii SOLAR-1 pouze 5-6 % pacientů ve všech skupinách podstoupilo předchozí léčbu pomocí CDK 4/6i.21 Alpelisib byl schválen v kombinaci s fulvestrantem u pacientek, které progredovaly na endokrinní léčbě.19 To vyvolává otázku o úloze alpelisibu u pacientek, které progredovaly na CDK 4/6i. V současné době probíhají klinické studie, které mají na tuto otázku odpovědět. Nedávno byly oznámeny první výsledky studie BYLieve.26 Tato otevřená nesrovnávací studie fáze II hodnotí roli alpelisibu v léčbě HR+/HER2 negativní MBC s mutací PIK3CA. První výsledky hlásily kohortu pacientek, které bezprostředně předtím podstoupily léčbu CDK 4/6i + AI a dále dostávaly alpelisib + fulvestrant. Po 6 měsících byl podíl pacientek bez progrese onemocnění 50,4 % (95% CI, 41,2-59,6).26 Další kohorty čekají na hlášení, to zahrnuje pacientky s bezprostřední předchozí léčbou CDK 4/6i + fulvestrant, systémovou chemoterapií nebo endokrinní léčbou.

Alpelisib byl studován také u HER2 pozitivního karcinomu prsu. Amplifikace HER2 a mutace PIK3CA se mohou u karcinomu prsu často vyskytovat obě současně. Ukázalo se, že tento společný výskyt má za následek sníženou odpověď na terapii zaměřenou na HER2.27 Hanker a jeho kolegové vyvinuli myší model HER2+ a PIK3CA mutovaného karcinomu prsu. Bylo zjištěno, že duální amplifikace HER2 a mutace PI3KCA vedla k rychlejší době do progrese onemocnění a podmiňovala rezistenci k samotnému herceptinu a v kombinaci s pertuzumabem a lapatinibem. Zajímavé je, že rezistence byla překonána léčbou inhibitorem PI3K.27 Ve studii fáze I Jaina a kolegů byly pacientky s HER+ MBC, které progredovaly při léčbě taxany a trastuzumabem, léčeny alpelisibem v kombinaci s T-DM1.28 Do studie bylo zařazeno sedmnáct pacientek a medián počtu předchozích terapií byl tři. U čtrnácti pacientů, u nichž bylo možné vyhodnotit odpověď, byla celková míra odpovědi 43 %. Mezi nejčastější toxicity patřila únava, vyrážka, trombocytopenie a anémie, hyperglykémie, zvýšené jaterní enzymy a gastrointestinální toxicita.28 Tyto studie ukazují slibné výsledky s alpelisibem v léčbě HER2 pozitivního karcinomu prsu, ale k potvrzení těchto výsledků bude třeba provést další studie.

Závěr

Dráha PI3K/mTOR hraje důležitou roli v růstu, proliferaci a přežívání buněk. Preklinické a klinické studie prokázaly, že inhibice této dráhy může být klíčovou terapeutickou strategií v léčbě HR+/HER2 negativní MBC. Alpelisib je prvním PI3Ki schváleným pro léčbu HR+/HER2 negativního MBC u pacientek, které mají mutaci PIK3CA a které dostávaly předchozí endokrinní léčbu19 Bude třeba provést další studie ke zhodnocení role alpelisibu u pacientek dříve léčených CDK 4/6i a role u dalších podtypů karcinomu prsu včetně HER2 pozitivního onemocnění. Vývoj alpelisibu rozšiřuje možnosti nechemoterapie pro pacientky s HR+/HER2 negativním MBC a je dalším důkazem posunu v onkologické péči směrem k personalizované medicíně a cílené léčbě.

.