Amiodaron a riziko jaterní cirhózy: celostátní populační studie
Úvod
Amiodaron je antiarytmikum III. třídy, které se široce používá při komorových a supraventrikulárních arytmiích u pacientů s onemocněním srdce, včetně dysfunkce levé komory.1,2 Amiodaron má zanedbatelnou negativně inotropní aktivitu a způsobuje nízkou míru komorové proarytmie, což činí tento lék výhodným pro použití u pacientů se srdečním selháním.3 Nejnovější guidelines pro léčbu fibrilace síní z roku 2016 doporučují, aby u pacientů se srdečním selháním byl amiodaron lékem volby pro udržení sinusového rytmu.4,5 Jaterní onemocnění je častým průvodním jevem pokročilého srdečního selhání a jeho rozsah sahá od mírného reverzibilního poškození jater až po jaterní fibrózu a v nejtěžší formě až po srdeční cirhózu.6 Jaterní dysfunkce, ať už primární, nebo vzniklá v důsledku srdečního onemocnění, může významně změnit farmakokinetiku mnoha léků. Bohužel u jaterní dysfunkce jsou sérové hladiny léků a cílové účinky často nepředvídatelné a nevykazují dobrou korelaci s konkrétní příčinou jaterního onemocnění, jeho závažností nebo úrovní jaterních funkcí.7
Hepatotoxicita je uznávanou komplikací amiodaronu, která je obvykle mírná s opožděným nástupem. Jaterní cirhóza je však nedostatečně rozpoznaným vedlejším účinkem této amiodaronem indukované hepatotoxicity.8 Navíc vzhledem k vysoké prevalenci hepatitidy B a C na Tchaj-wanu jsou pacienti s infekcí virem hepatitidy B (HBV) a virem hepatitidy C (HCV) vystaveni vysokému riziku vzniku jaterní cirhózy. Nicméně vztah mezi léčbou amiodaronem a rizikem vzniku jaterní cirhózy u vysoce rizikových pacientů není znám. Vzhledem k tomu, že poškození jater amiodaronem není časté, ale není vzácné.9 Velká populační a dlouhodobě sledovaná databáze poskytuje dobrou příležitost k vyhodnocení této souvislosti.
Zaměřili jsme se proto na stanovení výskytu jaterní cirhózy mezi skupinami léčenými amiodaronem a neléčenými amiodaronem s využitím údajů z Národní databáze pro výzkum zdravotního pojištění (NHIRD). Naším cílem bylo také zjistit, zda infekce HBV nebo HCV působí škodlivě na uživatele amiodaronu s jaterní cirhózou.
Materiál a metody
Zdroje dat
Taiwanský systém národního zdravotního pojištění (NHI) pokrývá od roku 2000 více než 99 % z 23 milionů obyvatel. Tato studie použila dva podsoubory NHIRD (Longitudinální databáze zdravotního pojištění 2000 a LHID 2005) pro vertikální lékařské záznamy z let 1997-2012. LHID 2000 obsahuje kompletní původní údaje o nárocích 1 milionu pojištěnců, kteří byli náhodně vybráni z registru NHIRD v roce 2000. A LHID 2005 obsahuje rovněž 1 milion pojištěnců, kteří byli náhodně vybráni z registru NHIRD v roce 2005. NHIRD se skládá z anonymních sekundárních údajů uvolněných veřejnosti pro výzkumné účely. Údaje všech pacientů byly zašifrovány pomocí stejného šifrovacího algoritmu, který umožňuje vzájemné propojení údajů a zároveň chrání soukromí pacientů. Ze studie byly náhodně vybrány údaje o 2 milionech pojištěnců, které obsahují údaje o zdravotní péči včetně data narození, pohlaví, příjmu, dat klinických návštěv, diagnostických kódů, podrobností o předpisech, zákrocích, operacích, výši výdajů a dalších. Všechna onemocnění byla identifikována na základě kódů Mezinárodní klasifikace nemocí, devátá revize, klinická modifikace (MKN-9-CM) v NHIRD. Zpřístupněné údaje neobsahují identifikační informace o pacientech. Tato studie byla schválena Národním institutem zdraví a Městskou nemocnicí Tainan.
Studované subjekty
Vývojový diagram procesu výběru subjektů je uveden na obrázku 1. Vzhledem k tomu, že hepatotoxicita amiodaronových komplikací je obvykle s opožděným nástupem, definovali jsme subjekty, které dostávaly amiodaronové léky déle než 90 dní během 1 roku, jako vhodné pro zařazení do amiodaronové kohorty. Do studie byly zařazeny subjekty s věkem v rozmezí 40-100 let a subjekty, které byly schopny splnit kritéria pro zařazení do amiodaronové kohorty a užívaly amiodaronové léky v letech 1997-2010. Ze souboru amiodaronů byly vyloučeny subjekty, které dostávaly amiodaronovou medikaci <90 dní během 1 roku; subjekty ve věku <40 nebo >100 let; subjekty s neúplnými demografickými údaji; subjekty, které dostaly svou první amiodaronovou medikaci po roce 2010; a subjekty s anamnézou jaterní cirhózy, hepatotoxicity nebo poškození jater před první amiodaronovou medikací. Sledování bylo zahájeno 1 rok po první medikaci amiodaronem, což bylo také označeno jako indexové datum. Subjekty, které předtím amiodaron neužívaly, byly vybrány z databáze a byly považovány za kohortu bez amiodaronu. Osoby s anamnézou jaterní cirhózy, hepatotoxicity nebo jaterního poškození před indexovými daty byly z neamiodaronové kohorty vyloučeny. V úvahu bylo bráno také předepsané užívání jiných léků, jako jsou kardiovaskulární léky, diabetika, statiny, interferony a nukleosidová analoga pro chronickou hepatitidu B (CHB), ribavirin nebo peginterferon pro chronickou hepatitidu C (CHC), mezi indexovým datem a 1 rokem po indexovém dni. Vyhledávali jsme pacienty s CHB léčené interferony, lamivudinem, adefovirem, telbivudinem a entekavirem. Tchajwanský program NHI má přísná pravidla týkající se úhrady nukleosidových analogů. Úhrada nukleosidových analogů vyžaduje, aby pacienti splňovali určitá kritéria, například dvojnásobně zvýšenou sérovou hladinu alaninaminotransferázy (≥2×) a zvýšený titr HBV DNA (>2 000 IU/ml).10 Vyhledávali jsme také pacienty s CHC léčené ribavirinem a peginterferonem. Pacienti s CHC, kteří splňovali kritéria pro léčbu, jako je pozitivní anti-HCV, dvě hodnoty (v rozmezí 3 měsíců) abnormální hladiny ALT vyšší než dvojnásobek horní hranice normy a jaterní biopsie prokázala jaterní fibrózu, mohli být hrazeni podle zásad úhrady.11 Všechny záznamy o předepsaných lécích obsahovaly data objednání, dávkování a počet dnů předepsaných pro každý vydaný lék. Studie zkoumala užívání léku po dobu 1 roku od indexového data. Modely subjektů byly individuálně porovnány v poměru 4:1, zatímco pacienti v kohortě s amiodaronem byli porovnáni podle věku, pohlaví, skóre náchylnosti ke komorbiditám a medikaci a indexového data. Pacienti bez amiodaronu, u nichž byla v prvním roce po indexovém datu diagnostikována jaterní cirhóza, byli rovněž vyloučeni. Všichni účastníci byli důkladně sledováni, dokud nedošlo k následujícím případům: 1) diagnóza jaterní cirhózy, 2) vystoupení z programu NHI, 3) úmrtí nebo 4) konec experimentálního období (rok 2012). Datum odstoupení od programu NHI bylo považováno za spolehlivý a přesný ukazatel data úmrtí.12,13 Další méně závažné situace pro odstoupení od programu, jako je pobyt v zahraničí, uvěznění apod. Komorbidity byly klasifikovány jako onemocnění (např. alkoholická ztukovatělá játra nebo hepatitida, CHB, CHC, diabetes mellitus, hypertenze, srdeční selhání a chronické onemocnění ledvin) existující před datem indexu.
  |
Obrázek 1 Schéma studie. |
Outcome measure
Diagnóza jaterní cirhózy byla identifikována pomocí kódů ICD-9-CM. Jaterní cirhóza měla splňovat alespoň jedno z následujících kritérií pro zařazení do studie: 1) jedna nebo více hospitalizací s hlavní diagnózou jaterní cirhózy nebo 2) alespoň tři záznamy diagnostického kódu jaterní cirhózy provedené gastroenterologem specialistou během 6 měsíců. Pro zvýšení spolehlivosti diagnózy jaterní cirhózy jsme identifikovali pacienty, kterým bylo během sledovaného období provedeno také ultrazvukové vyšetření jater (kód procedury NHI: 19001C nebo 19009C). Identifikovali jsme také diagnózu jaterních komplikací souvisejících s jaterní cirhózou, jako je hepatocelulární karcinom, krvácení z varixů, ascites a jaterní encefalopatie. Dekompenzovaná jaterní cirhóza byla definována jako rozvoj jaterní cirhózy a encefalopatie, jaterní cirhózy a ascitu nebo jaterní cirhózy a krvácení z varixů.
Statistické analýzy
Výchozí charakteristiky potřebné pro analýzu dat obou kohort byly zjištěny ze souborů údajů o pojistných událostech. Tyto charakteristiky zahrnují věk (40-50, 51-60, 61-70 a >70 let), pohlaví a anamnézu (s vybranými komorbiditami). Byl spočítán počet jaterních cirhóz vzniklých u zařazených subjektů během sledovaného období. K výpočtu HR byl použit Coxův regresní model rizika, zatímco P-hodnoty byly stanoveny pomocí log-rank testu. Stratifikovaný Coxův regresní model rizika byl rovněž upraven pro porovnání amiodaronové kohorty s kohortou bez amiodaronu, a tedy pro vyhodnocení rozdílného rizika vzniku jaterní cirhózy. Ke stanovení vlivu věku na rozvoj jaterní cirhózy jsme rovněž provedli Coxovu regresní analýzu stratifikací věku do čtyř skupin (40-50, 51-60, 61-70 a >70 let). Veškerá správa dat a výpočty HR byly provedeny pomocí softwaru SAS (Statistical Analysis System) pro Windows (verze 9.4; SAS Institute, Cary, NC, USA).
Výsledky
Charakteristika studované populace
Studie zahrnovala 8 081 pacientů v kohortě s amiodaronem; 55,55 % tvořili muži a průměrný věk byl 65,54 let (tabulka 1). Převažujícími komorbiditami v amiodaronové kohortě byly alkoholická ztukovatělá játra nebo hepatitida (5,73 %), CHB (1,47 %), CHC (1,58 %), diabetes (28,52 %), hypertenze (72,69 %) a srdeční selhání (10,95 %), zatímco předepsaná medikace u pacientů zahrnovala kardiovaskulární léky (36.17 %), léky na cukrovku (9,96 %), statiny (8,13 %), interferony nebo nukleosidová analoga pro léčbu CHB (1,10 %) a ribavirin a/nebo peginterferon pro léčbu CHC (0,43 %, resp. 0,24 %). V amiodaronové kohortě podstoupilo 88,34 % subjektů abdominální ultrazvukové vyšetření jater.
 |
Tabulka 1 Výchozí a následné údaje subjektů studie |
Souvislost mezi jaterní cirhózou a amiodaronem
Před porovnáním údajů se výskyt jaterní cirhózy mezi oběma kohortami významně lišil (P=0,0338), 1,21 % v kohortě s amiodaronem a 0,95 % v kohortě bez amiodaronu (tabulka 1). Po úpravě možných matoucích faktorů však měla kohorta s amiodaronem nesignifikantní riziko jaterní cirhózy ve srovnání s kohortou bez amiodaronu, s upraveným HR (aHR) 1,17 (95% CI: 0,93-1,47; P=0,1723) (tabulka 2). Délka sledování a kumulativní incidence jaterní cirhózy pro amiodaronové a neamiodaronové kohorty jsou uvedeny na obrázku 2. Významné rozdíly mezi amiodaronovou kohortou a kohortou bez amiodaronu byly pozorovány ve stavu dekompenzace související s jaterní cirhózou (0,88 % vs 0,81 %, P=0,0104), jako je hepatocelulární karcinom (0,88 % vs 0,81 %, P=0,0104).27 % vs 0,38 %, P=0,0028), krvácení z varixů (0,17 % vs 0,17 %, P=0,4904), ascites (0,31 % vs 0,22 %, P=0,5191) a jaterní encefalopatie (0,73 % vs 0,72 %, P=0,0067) (tabulka 1).
 |
Tabulka 2 Analýza Coxova regresního modelu rizik pro predikci výskytu cirhózy |
 |
Obrázek 2 Kumulativní incidence jaterní cirhózy u subjektů s amiodaronem a bez amiodaronu |
Stav komorbidního onemocnění a riziko jaterní cirhózy
U pacientů s hepatitidou B byla v obou kohortách vyšší pravděpodobnost, že budou trpět jaterní cirhózou, než u pacientů bez hepatitidy B (tabulka S1) (P<0,0001, aHR: 3,24, 95% CI: 2,11-4,98, tabulka 2). Pacienti s hepatitidou C měli v obou kohortách vyšší riziko jaterní cirhózy než pacienti bez hepatitidy C (tabulka S1) (P<0,0001, aHR: 10,23, 95% CI: 7,45-14,04, tabulka 2). Pacienti se srdečním selháním měli v obou kohortách vyšší riziko jaterní cirhózy než pacienti bez srdečního selhání (tabulka S1) (P<0,0001, aHR: 1,89, 95% CI: 1,40-2,54, tabulka 2). Kromě toho pacienti užívající kardiovaskulární léky nebo diabetické léky měli v obou kohortách vyšší pravděpodobnost jaterní cirhózy než ti, kteří kardiovaskulární léky nebo diabetické léky neužívali (tabulka S1) (P<0,0001, aHR: 6,49, 95% CI: 5,06-8,32; P<0,0001, aHR: 2,14, 95% CI: 1,49-3,07, resp. tabulka 2). Pacienti užívající statin měli nižší riziko jaterní cirhózy než pacienti, kteří statin neužívali (P=0,0031, aHR: 0,58, 95% CI: 0,40-0,83, tabulka 2).
Předpověď výskytu jaterní cirhózy u různých věkových skupin pacientů
K objasnění souvislosti mezi amiodaronem a komorbiditami a rizikem jaterní cirhózy u různých věkových skupin pacientů jsme provedli analýzy podskupin pacientů ve věku 41-50, 51-60, 61-70 a >70 let, jak je uvedeno v tabulkách 3-6. V tabulkách 3-6 je uvedeno, že u pacientů, kteří užívali amiodaron, bylo riziko jaterní cirhózy vyšší než u pacientů, kteří užívali statin. Pomocí Coxova regresního modelu pro analýzu podskupin jsme zjistili, že pacienti užívající amiodaron ve věku 40-50, 51-60, 61-70 a >70 let měli po úpravě dat nesignifikantní riziko jaterní cirhózy než pacienti bez užívání amiodaronu (P=0.1723, aHR: 1,17, 95% CI: 0,93-1,47; P=0,8815, aHR: 0,94, 95% CI: 0,40-2,20; P=0,1053, aHR: 1,35, 95% CI: 0,94-1,95; P=0,1415, aHR: 1,32, 95% CI: 0,91-1,92). Pacienti s hepatitidou B ve věku 40-50 a 61-70 let měli po úpravě údajů vyšší riziko jaterní cirhózy než pacienti bez hepatitidy B (P<0,0001, aHR: 3,24, 95% CI: 2,11-4,98; P<0,0001, aHR: 4,01, 95% CI: 2,09-7,68). Pacienti s hepatitidou C ve věku 40-50, 61-70 a >70 let měli po úpravě dat vyšší riziko jaterní cirhózy než pacienti bez hepatitidy C (P<0,0001, aHR: 10.23, 95% CI: 7,45-14,04; P<0,0001, aHR: 9,17, 95% CI: 5,44-15,45; P<0,0001, aHR: 15,32, 95% CI: 9,44-24,85). Pacienti se srdečním selháním ve věku 40-50 a 61-70 let měli po úpravě dat vyšší riziko jaterní cirhózy než pacienti bez srdečního selhání (P<0,0001, aHR: 1,89, 95% CI: 1,40-2,54; P<0,0001, aHR: 3,06, 95% CI: 1,90-4,92). Pacienti užívající léky na cukrovku ve věku 40-50 a 61-70 let měli po úpravě údajů vyšší riziko jaterní cirhózy než pacienti, kteří léky na cukrovku neužívali (P<0,0001, aHR: 2,14, 95% CI: 1,49-3,07; P=0,0020, aHR: 2,44, 95% CI: 1,39-4,30). Pacienti užívající kardiovaskulární léky ve věku 40-50, 51-60, 61-70, >70 let měli po úpravě dat vyšší riziko jaterní cirhózy než pacienti bez užívání kardiovaskulárních léků (P<0.0001, aHR: 6,49, 95% CI: 5,06-8,32; P=0,0031, aHR: 3,31, 95% CI: 1,5-7,34; P<0,0001, aHR: 5,14, 95% CI: 3,39-7,81; P<0,0001, aHR: 10,43, 95% CI: 6,73-16,18). Kromě toho měli pacienti užívající statin ve věku 40-50 a 61-70 let po úpravě údajů nižší riziko jaterní cirhózy než pacienti, kteří statin neužívali (P=0,0031, aHR: 0.58, 95% CI: 0,40-0,83; P=0,0235, aHR: 0,48, 95% CI: 0,26-0,91).
 |
Tabulka 3 Analýzy podskupin rizika cirhózy v obou kohortách: Analýza Coxova regresního modelu rizik pro predikci výskytu cirhózy ve věkové skupině 40-50 let |
 |
Tabulka 4 Analýzy podskupin rizika cirhózy v obou kohortách: Analýza Coxova regresního modelu rizik pro predikci výskytu cirhózy ve věkové skupině 51-60 let |
 |
Tabulka 5 Analýzy podskupin rizika cirhózy v obou kohortách: Analýza Coxova regresního modelu rizik pro predikci výskytu cirhózy ve věkové skupině 61-70 let |
 |
Tabulka 6 Analýzy podskupin rizika cirhózy v obou kohortách: Analýza Coxova regresního modelu rizik pro predikci výskytu cirhózy ve věkové skupině >70 let |
Diskuse
Naše hlavní zjištění ukázalo, že výskyt jaterní cirhózy byl vyšší v kohortě s amiodaronem bez vysokého rizika jaterní cirhózy než v kohortě bez amiodaronu (1.21 % oproti 0,95 %; P=0,030, tabulka 1), s aHR 1,16 (95% CI: 0,93-1,44; P=0,1856, tabulka 2), po úpravě na možné matoucí faktory. Amiodaron vyvolává jaterní cirhózu, což je neobvyklá komplikace chronické perorální léčby amiodaronem.14,15 S pokrokem v léčbě srdečního selhání a stárnutím populace je mnoho starších pacientů léčeno amiodaronem vzhledem k jeho nezastupitelné roli při dysfunkci levé komory. Kardiohepatální interakce při srdečním selhání vede ke kardiogennímu poškození jater při metabolismu léků.16 Rozsáhlé studie o této důležité problematice však chyběly. Tato studie zahrnovala rozsáhlou kohortu (identifikováno 8 081 případů v kohortě amiodaronu) s dlouhou dobou sledování (až 10 let). V obou kohortách jsme vyloučili diagnózu jaterní cirhózy před touto studií a zahrnuli jsme několik důležitých komorbidit, které mohou souviset s jaterní cirhózou. Náš výsledek se shoduje s výsledkem práce Mattara et al,17 kteří zkoumali užívání amiodaronu v populaci 409 pacientů s metabolickým syndromem nebo srdečním selháním. Během průměrné doby sledování 3 let nezjistili v této populaci žádný případ klinické hepatitidy, cirhózy ani úmrtí v souvislosti s terapeutickým užíváním amiodaronu.17 V naší kohortě pacientů užívajících amiodaron mělo 10,95 % (885 případů) srdeční selhání, 28,52 % diabetes mellitus 2. typu (T2DM), 72,69 % hypertenzi a 3,05 % CHB a CHC. Náš výsledek ukázal, že chronické užívání amiodaronu významně nezvyšuje riziko jaterní cirhózy v různých věkových skupinách. Na populační bázi nemělo správně vedené užívání amiodaronu zvýšené riziko jaterní cirhózy ve srovnání s pacienty, kteří amiodaron neužívali. Vzhledem k prevalenci abnormálních transamináz v populaci je základní měření klíčové pro interpretaci, zda se hladiny transamináz zvyšují v reakci na amiodaron. Navíc vzhledem k pomalé změně expozice amiodaronu s měnící se dávkou a prostředím pacienta by stanovení změny ALT každé 3 měsíce během prvního roku mělo být dostatečné k identifikaci problémů s toxicitou. Později by mělo být adekvátní vyšetření prováděno každých 6 měsíců. Přesná titrace směrem dolů na nejnižší účinnou dávku je také důležitá u každého léku, včetně amiodaronu.18
Dalším důležitým zjištěním bylo, že pacienti se srdečním selháním s vysokým rizikem rozvoje jaterní cirhózy vykazovali aHR 1,89 u všech subjektů studie (95% CI: 1,40-2,54; P<0,0001, tabulka 2). Tato pozorování byla významná u mladších pacientů (ve věku 40-50 a 61-70 let) s vysokým rizikem vzniku jaterní cirhózy a s aHR 1,89 a 3,06 (95% CI: 1,40-2,54; P<0,0001, tabulka 3; 95% CI: 1,90-4,92; P<0,0001, tabulka 5), ale ne u pacientů starších 70 let. Tento výsledek zdůraznil význam kardiohepatální interakce u pacientů se srdečním selháním, která je klinicky méně popisována. U pacientů se srdečním selháním se navíc mohou vyskytovat příznaky související s játry, včetně distenze břicha, občasných potíží v pravém horním kvadrantu, nevolnosti, časné sytosti nebo anorexie.16 Tito pacienti mohou být vzhledem k možné nenápadné prezentaci příznaků nerozlišitelní od pacientů s onemocněním jater nebo srdečním selháním. Tyto nálezy se mohou objevit při absenci zjevného ascitu nebo otoků dolních končetin (zejména u mladších pacientů). Lékaři by se tedy měli zabývat vysokým stupněm informovanosti o kardiohepatálních interakcích souvisejících se srdečním selháním, aby snížili morbiditu a mortalitu spojenou se srdečním selháním.7,16 Navrhujeme, aby pacienti se srdečním selháním s abnormálními jaterními funkcemi byli nejprve vyšetřeni na možnou obstrukci žlučových cest a/nebo primární jaterní patologii, než budou nepravidelnosti přisuzovány srdečnímu onemocnění.
Předkládaná studie odhalila, že pacienti s CHB a CHC mají vysoké riziko vzniku jaterní cirhózy (aHR: 3,24, 95% CI: 2,11-4,98, P<0,0001; aHR: 10,23, 95% CI: 7,45-14,04; P<0,0001, v tomto pořadí). Naše výsledky se shodují s předchozím zjištěním, že CHB a CHC jsou hlavními příčinami chronických jaterních onemocnění, zejména cirhózy.19 Analýza podskupin v různých věkových skupinách ukázala, že CHC v pokročilém věku může urychlit progresi fibrózy. AHR CHC u jaterní cirhózy ve věku nad 71 let byla vyšší než u mladších věkových skupin (40-50 let a 61-70 let). Jedinci s infekcí HCV jsou často asymptomatičtí a neuvědomují si své onemocnění, dokud nedojde k závažnému jaternímu onemocnění a progresi do jaterní cirhózy.20 Toto pozorování může být důvodem, proč jsou pacienti s vysokým HR CHC ohroženi jaterní cirhózou. V této studii bylo navíc zjištěno, že u pacientů užívajících diabetické léky je pravděpodobnost vzniku jaterní cirhózy vyšší než u pacientů, kteří diabetické léky neužívají (P<0,0001, aHR: 2,14, 95% CI: 1,49-3,07, v tomto pořadí). Předchozí studie ukázaly, že nealkoholické ztukovatění jater (NAFLD) a T2DM jsou běžná onemocnění, která pravidelně koexistují a mohou synergicky působit na nepříznivé následky.21 Navíc v sérii 432 pacientů s biopticky prokázanou NAFLD může přítomnost koexistujícího T2DM zvyšovat riziko progrese NAFLD do fibrózy.22 Naše výsledky se shodují s předchozím zjištěním, že T2DM je nezávislým rizikovým faktorem fibrózy. Užívání statinů bylo navíc spojeno s významným 42% snížením rizika cirhózy, což je v souladu se zjištěním nedávné metaanalýzy o statinech a riziku cirhózy u pacientů s CHB nebo CHC.23 V této studii však byly tyto ochranné účinky více patrné ve věku 40-50 a 61-70 let než v ostatních věkových skupinách (P=0,0031, aHR: 0,58, 95% CI: 0,40-0,83; P=0,0235, aHR: 0,48, 95% CI: 0,26-0,91, resp. tabulky 3-6).
Omezení
Tato studie vykazuje několik omezení. Za prvé, diagnóza jaterní cirhózy byla stanovena na základě kódů ICD-9 namísto potvrzující jaterní biopsie. Platnost kódů ICD-9 pro definici cirhózy nebyla známa. V každodenní praxi však poskytovatelé zdravotní péče biopsii jater provádějí jen zřídka. Abychom zvýšili přesnost diagnózy jaterní cirhózy, zařadili jsme do studie pacienty s nejméně třemi záznamy diagnostického kódu jaterní cirhózy provedenými gastroenterologem během 6 měsíců nebo s jednou či více hospitalizacemi s diagnózou jaterní cirhózy. V této studii podstoupilo 88,34 % pacientů z amiodaronové kohorty a 77,40 % pacientů z neamiodaronové kohorty ultrazvukové vyšetření jater. Kromě toho se shoda mezi NHIRD a vlastními údaji 15 660 subjektů pohybovala mezi 82,5 % a 97,3 %.24 Ačkoli prostřednictvím administrativní databáze jsou údaje pacientů anonymizovány, nemůžeme identifikovat příznaky dekompenzované jaterní cirhózy a nemůžeme přesně určit závažnost jaterní cirhózy, ale můžeme identifikovat komplikace jaterní cirhózy jako zástupný ukazatel závažnosti onemocnění. V této studii bylo přibližně 80 % pacientů s jaterní cirhózou se souvisejícími komplikacemi. Za druhé, v této studii jsme neměli k dispozici informace týkající se virové nálože HBV nebo funkce jater pacienta. Tchajwanský program NHI má však přísná pravidla týkající se úhrady nukleosidových analogů. Na úhradu mají nárok pouze vysoce rizikové populace, včetně pacientů s vyšší výchozí virovou náloží HBV, vyšší hladinou ALT v séru nebo vyšším výskytem jaterní dekompenzace. V naší studii mělo nárok na úhradu léčby 74 % pacientů s CHB v kohortě s amiodaronem oproti 70 % pacientů s CHB v kohortě bez amiodaronu (P=0,3515). Navíc kritéria pro úhradu anti-HCV léčby jsou séropozitivita na anti-HCV a HCV RNA po dobu >6 měsíců se zvýšenou hladinou ALT. V naší studii mělo nárok na úhradu léčby 42 % pacientů s CHC v kohortě s amiodaronem oproti 44 % pacientů s CHC v kohortě bez amiodaronu. Tyto údaje nám poskytly informace o podílu pacientů s viremií HCV s abnormálními jaterními funkcemi v obou kohortách. Za třetí, v databázi chybí osobní údaje, které mohou ovlivnit riziko cirhózy, jako je životní styl, tělesná hmotnost, index tělesné hmotnosti, kuřácké návyky a informace o užívání alkoholu. Začtvrté, tato studie měla retrospektivní kohortový design a výsledky jsou náchylné k inherentnímu výběrovému zkreslení. K potvrzení našich pozorování jsou nutné další prospektivní studie.
Závěr
V tchajwanské populaci byli pacienti v kohortě s amiodaronem bez vysokého rizika jaterní cirhózy porovnáváni s pacienty v kohortě bez amiodaronu. Pacienti se specifickými komorbidními onemocněními, včetně T2DM, CHB, CHC a srdečního selhání, měli pravděpodobně vysoké riziko vzniku jaterní cirhózy. Bylo navrženo dlouhodobé sledování jaterní toxicity u vysoce rizikových pacientů s léčbou amiodaronem. Užívání statinů bylo spojeno s významným 42% snížením rizika vzniku jaterní cirhózy.
Zveřejnění
Autoři neuvádějí žádné střety zájmů v této práci.
|
Conde D, Costabel JP, Alves de Lima A. Recentní fibrilace síní u pacientů s dysfunkcí levé komory: amiodaron nebo vernakalant? Can J Cardiol. 2013;29(10):1330.e11-1330.e12. |
||
|
Cadrin-Tourigny J, Wyse DG, Roy D, et al. Efficacy of amiodarone in patients with atrial fibrillation with and without left ventricular dysfunction: a pooled analysis of AFFIRM and AF-CHF trials. J Cardiovasc Electrophysiol. 2014;25(12):1306-1313. |
||
|
Goldschlager N, Epstein AE, Naccarelli GV, et al; Practice Guidelines Sub-committee, North American Society of Pacing and Electrophysiology (HRS). Praktická příručka pro lékaře, kteří léčí pacienty amiodaronem: 2007. Srdeční rytmus. 2007;4(9):1250-1259. |
||
|
Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al; ESC Scientific Document Group. Pokyny ESC pro léčbu fibrilace síní 2016 vypracované ve spolupráci s EACTS. Eur Heart J. 2016;37(38):2893-2962. |
||
|
Chiang CE, Wu TJ, Ueng KC, et al. 2016 Guidelines of the Taiwan Heart Rhythm Society and the Taiwan Society of Cardiology for the management of atrial fibrillation. J Formos Med Assoc. 2016;115(11):893-952. |
||
|
Fang JC, Ewald GA, Allen LA, et al; Heart Failure Society of America Guidelines Committee. Pokročilé srdeční selhání (stadium D): prohlášení výboru Heart Failure Society of America Guidelines Committee. J Card Fail. 2015;21(6):519-534. |
||
|
Pendyal A, Gelow JM. Kardiohepatální interakce: důsledky pro léčbu pokročilého srdečního selhání. Heart Fail Clin. 2016;12(3):349-361. |
||
|
Hussain N, Bhattacharyya A, Prueksaritanond S. Amiodaronem indukovaná jaterní cirhóza: co predikuje mortalitu? ISRN Cardiol. 2013;2013:617943. |
||
|
LiverTox webové stránky. Bethesda, MD: National Institutes of Health; 2018 ; Lékový záznam: Amiodaron. Dostupné z: https://livertox.nlm.nih.gov/Amiodarone.htm |
||
|
Wu CY, Chen YJ, Ho HJ, et al. Association between nucleoside analogues and risk of hepatocellular carcinoma-related hepatitis B virus-related recurrence following liver resection. JAMA. 2012;308(18):1906-1914. |
||
|
Yu ML, Yeh ML, Tsai PC, et al. Huge gap between clinical efficacy and community effectiveness in the treatment of chronic hepatitis C: a nationwide survey in Taiwan. Medicine (Baltimore). 2015;94(13):e690. |
||
|
Lien HM, Chou SY, Liu JT. Vlastnictví nemocnic a výkonnost: důkazy z léčby mrtvice a srdečních onemocnění na Tchaj-wanu. J Health Econ. 2008;27(5):1208-1223. |
||
|
Cheng CL, Chien HC, Lee CH, Lin SJ, Yang YH. Validita údajů o úmrtnosti v nemocnici u pacientů s akutním infarktem myokardu nebo cévní mozkovou příhodou v Národní výzkumné databázi zdravotního pojištění na Tchaj-wanu. Int J Cardiol. 2015;201:96-101. |
||
|
Atiq M, Davis JC, Lamps LW, Beland SS, Rose JE. Amiodaronem indukovaná jaterní cirhóza. Zpráva o dvou případech. J Gastrointestin Liver Dis. 2009;18(2):233-235. |
||
|
Puli SR, Fraley MA, Puli V, Kuperman AB, Alpert MA. Jaterní cirhóza způsobená léčbou nízkými dávkami perorálního amiodaronu. Am J Med Sci. 2005;330(5):257-261. |
||
|
Samsky MD, Patel CB, Dewald TA, et al. Cardiohepatic interactions in heart failure: an overview and clinical implications. J Am Coll Cardiol. 2013;61(24):2397-2405. |
||
|
Mattar W, Juliar B, Gradus-Pizlo I, Kwo PY. Hepatotoxicita amiodaronu v kontextu metabolického syndromu a pravostranného srdečního selhání. J Gastrointestin Liver Dis. 2009;18(4):419-423. |
||
|
Pollak PT. Jak toxický je amiodaron pro játra? J Gastrointestin Liver Dis. 2010;19(1):11-13. |
||
|
Liaw YF, Chu CM. Infekce virem hepatitidy B. Lancet. 2009;373(9663):582-592. |
||
|
Lee MH, Yang HI, Yuan Y, L’Italien G, Chen CJ. Epidemiologie a přirozený průběh infekce virem hepatitidy C. World J Gastroenterol. 2014;20(28):9270-9280. |
||
|
Hazlehurst JM, Woods C, Marjot T, Cobbold JF, Tomlinson JW. Nealkoholické ztukovatění jater a diabetes. Metabolismus. 2016;65(8):1096-1108. |
||
|
Hossain N, Afendy A, Stepanova M, et al. Independent predictors of fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009;7(11):1224-1229. |
||
|
Wang Y, Xiong J, Niu M, et al. Statins and the risk of cirrhosis in hepatitis B or C patients: a systematic review and dose-response meta-analysis of observational studies. Oncotarget. 2017;8(35):59666-59676. |
||
|
Yu ST, Chang HY, Lin MC, Lin YH. Shoda mezi vlastním hlášením a tvrzeními zdravotního pojištění o využívání zdravotní péče: populační studie. J Clin Epidemiol. 2009;62(12):1316–1322. |
Doplňkový materiál
 |
Tabulka S1 Analýza Coxova regresního modelu rizik pro predikci výskytu cirhózy u amiodaronové kohorty a kohorty bez amiodaronu |