Amyloidová kardiomyopatie

Amyloidózy představují skupinu lidských degenerativních onemocnění charakterizovaných ukládáním agregátů abnormálně složených proteinů v jednotlivých nebo více orgánech. Zatímco největšího uznání se dostalo neurologickým amyloidózám, jako je Alzheimerova a Parkinsonova choroba, existuje také mnoho systémových amyloidóz, které postihují mnoho cílových orgánů, včetně srdce.

Srdeční amyloidóza je primárně spojena se systémovou produkcí a uvolňováním mnoha amyloidogenních proteinů, zejména lehkého řetězce imunoglobulinu nebo transthyretinu (TTR). AL (amyloidóza lehkých řetězců) je výsledkem klonální dyskrázie plazmatických buněk a produkce amyloidogenních proteinů lehkých řetězců. Amyloidóza TTR může být výsledkem normálního amyloidogenního proteinu TTR divokého typu, jak se vyskytuje u starších osob (tzv. senilní systémová amyloidóza nebo ATTRwt), nebo mutací v proteinu TTR (ATTRm) jako u familiární amyloidové kardiomyopatie.1,2 Srdeční depozita amyloidogenních proteinů mají často za následek agresivní formu srdečního onemocnění s výsledným srdečním selháním, které je do značné míry rezistentní vůči mnoha běžným způsobům léčby srdečního selhání. Ačkoli se dříve mělo za to, že jde o vzácné onemocnění, v poslední době se uznává, že srdeční amyloidóza je mnohem častější. Například AL amyloidóza, nejčastější příčina systémové amyloidózy ve vyspělých zemích, má podobnou incidenci jako Hodgkinův lymfom nebo chronická myelogenní leukémie a pro svůj nejednoznačný obraz a rychlou mortalitu byla široce poddiagnostikována. Podobně pitevní studie identifikovaly významná srdeční depozita divokého typu TTR u více než 25 % jedinců ve věku >80 let.3 K nárůstu diagnózy přispěla edukace lékařů spolu s nyní široce dostupnými testy pro diagnostiku a monitorování (např. bezsérový LC test Freelite) a zdokonaleným zobrazováním srdce. Kromě ultrazvukové echokardiografie a pozdního zesílení gadoliniem při zobrazování magnetickou rezonancí srdce4 se díky novějším zobrazovacím metodám s 99mTc-pyrofosfátem4,5 a florbetapirem6 zlepšila detekce, sledování progrese onemocnění a odpověď na léčbu srdeční amyloidózy. Vzhledem k tomu, že tyto zobrazovací metody jsou stále dostupnější, je pravděpodobné, že identifikace srdeční amyloidózy bude nadále jen narůstat. Je také pravděpodobné, že tyto neinvazivní zobrazovací metody se nyní budou používat i k vyšetření osob se zvýšenými rizikovými faktory pro vznik srdeční amyloidózy, včetně pacientů s monoklonální gamapatií neurčitého významu a doutnajícím mnohočetným myelomem s rizikem AL amyloidózy, jakož i asymptomatických nosičů genu7 a Afroameričanů, kteří jsou nositeli mutace TTR V122I,8 u nichž existuje riziko TTR amyloidózy. Dokonce i u nemocí, které jsou považovány za lokální, jako je Alzheimerova choroba, byl v srdci nalezen protein Aβ odvozený od APP (amyloid β precursor protein)9 . Vzhledem k tomu, že v současné době trpí Alzheimerovou chorobou více než 10 % populace starší 65 let a očekává se, že tento podíl bude jen narůstat, může se výrazně zvýšit i potenciální nárůst srdeční amyloidózy a sekundární srdeční morbidity.

Vzhledem k předpokládanému nárůstu srdečních amyloidóz je kromě zlepšení diagnostiky a monitorování pomocí zobrazovacích metod velmi potřebné vyvinout cílenou léčbu. Takové terapie musí působit nejen proti amyloidním fibrilám, které způsobují fyzické poškození srdce, ale také proti prefibrilárním chybně složeným proteinům, které jsou proteotoxické, a škodlivým signálním drahám, které jsou těmito chybně složenými proteiny spouštěny. Vývoj takových terapií bude vyžadovat lepší pochopení základních mechanismů srdeční amyloidózy. Naštěstí větší výzkumné úsilí již probíhá. V posledních 10 letech neustále přibývá publikací s klíčovými slovy srdce a amyloidóza (obrázek ). Ve srovnání s historií výzkumu Alzheimerovy choroby (obrázek ) se zdá, že srdeční amyloidóza odráží počátek 80. let 20. století – kdy zvýšené uznání zátěže tohoto onemocnění podnítilo větší výzkumné úsilí. Je zajímavé, že počet publikací v oblasti výzkumu amyloidu zřejmě kopíruje kinetiku tvorby amyloidních fibril, kdy zpožděná fáze nyní přechází ve fázi růstu/prodlužování a nakonec ve fázi rovnováhy (obrázek ).

Ačkoli je základní příčina amyloidních onemocnění dobře známa, a to produkce (nebo nadprodukce) prekurzorových proteinů, které se nesprávně skládají, agregují a tvoří amyloidní fibrily v distálních tkáních, stále existuje mnoho dalších základních otázek, které zůstávají nezodpovězeny. Na úrovni proteinů nebyla u LC a TTR dosud jasně definována struktura prefibrilárního proteinu v cirkulaci a v různých tkáních ani vliv posttranslačních modifikací. Na orgánové úrovni nerozumíme variabilnímu orgánovému tropismu pozorovanému u pacientů s AL amyloidózou. Stejně tak se u pacientů s ATTRwt obvykle nevyvine vysilující neuropatie, která je často přítomna u mnoha familiárních forem ATTRm, ačkoli v mutantním proteinu je rozdíl pouze jedné aminokyseliny. Interakce mezi prefibrilárními proteiny a lokálním tkáňovým prostředím v místě amyloidového depozita není dostatečně objasněna. Na úrovni organismu je třeba se ještě zabývat podílem dalších hostitelských faktorů, jako je zánět, stárnutí, genetika a pohlaví (ATTRwt postihuje téměř výhradně muže). Jedním z nedostatků, který zpomalil zkoumání těchto základních vědeckých otázek a vývoj cílených terapeutik, byl nedostatek vhodných zvířecích modelů, které by rekapitulovaly primární srdeční fenotypy a další různorodou patologii onemocnění pozorovanou u lidí. Historie zvířecích modelů u neurologických amyloidních onemocnění, především Alzheimerovy choroby, ukázala, že vývoj zvířecích modelů je dlouhý proces s desítkami různých modelů, z nichž každý projevuje pouze část složek (příčinu, příznaky, chování, fyziologii a patologii) multifaktoriálního onemocnění.10 Modely, které replikují pouze částečný fenotyp, sice umožňují soustředěné studium specifických faktorů a jejich podílu na konkrétním fenotypu, ale takové modely také dávají vzniknout falešným objevům a artefaktům. Nedostatek ideálních modelů může být 1 potenciálním vysvětlením toho, proč je mnoho terapeutik účinných v preklinických studiích na zvířatech, aby následně selhala ve studiích na lidech. Bylo učiněno mnoho pokusů o vytvoření vhodných zvířecích modelů pro AL amyloidózu od myší přes ryby až po červy.11-14 Většina takových modelů byla omezena v dosažení správného fenotypu nebo patologie. Myší modely TTR dokázaly skromně rekapitulovat určitý fenotyp s minimální patologií nebo patologii bez srdečního fenotypu.15 Pouhá nadměrná exprese amyloidogenního prekurzorového proteinu byla nedostatečná při vyvolání celého spektra onemocnění u jakéhokoli druhu. Ve zkumavce mohou amyloidní fibrily vznikat z prekurzorových proteinů za nepřítomnosti jiných faktorů, ale k vyvolání tvorby fibril v laboratorním měřítku jsou nutné nefyziologické podmínky (pH, iontová síla, teplo a míchání – to vše jsou formy stresu in vitro). Podobně jako u hypotézy vícenásobných zásahů v karcinogenezi může být pro patogenezi amyloidózy zapotřebí více zásahů nebo dokonalá bouře základních faktorů. Jaké jsou tyto další zásahy? Jedním z důležitých, ale málo pochopených zásahů je příspěvek přirozeného stárnutí. Mnoho srdečních amyloidóz jsou onemocnění spojená se stárnutím. V případě TTR je cirkulující protein přítomen od narození, ale významnou agregaci amyloidu a poškození tkáně způsobuje až o desítky let později. Zda k amyloidogenní agregaci a ukládání přispívá stres, poranění nebo lokální zánět tkáně, zatím není známo. Změny související s věkem zahrnují mimo jiné oxidační stres, lokální tkáňový zánět, mitochondriální dysfunkci a metabolickou dysregulaci, které mohou ovlivňovat skládání/rozkládání proteinu a následné ukládání amyloidu ve tkáni a představují klíčová témata pro budoucí výzkum. Vzhledem k absenci vysoce věrných zvířecích modelů existuje větší potřeba úzké spolupráce a sdílení dat mezi hlavními klinickými centry zabývajícími se srdečním amyloidem na národní i mezinárodní úrovni s cílem podpořit výzkum založený na lidech pro odhalení mechanismů onemocnění, vývoj nových a personalizovaných léčebných strategií a vzdělávání dalších generací vědců, lékařů a vědeckých pracovníků.

Jakmile základní vědecký a klinický výzkum vstoupí do fáze růstu srdeční amyloidózy, bude nezbytně nutné, aby odpovědí na rostoucí prevalenci onemocnění bylo širší přizpůsobení citlivých zobrazovacích metod, časnější diagnostika a vývoj cílené léčby. Vzhledem ke komplexnosti onemocnění a různorodosti fenotypu je pravděpodobné, že účinná terapie bude vyžadovat precizní přístupy. Pouze díky definitivnějšímu pochopení mechanismů onemocnění se takové terapie stanou realitou a onemocnění se opět stane raritou.

Poděkování

Vyjadřujeme uznání za obrovský přínos zesnulým doktorům Carlu Apsteinovi a Davidu Seldinovi, včetně jejich inspirace, podpory a povzbuzení tolika lidí v úsilí o výzkum amyloidu. Rádi bychom také poděkovali za podporu programu Brigham and Women’s Hospital Cardiac Amyloid Program a The Amyloidosis Center at Boston University School of Medicine.

Poznámky

.