Analeptika

PSYCHICKÁ ZÁVISLOST

I při znalosti frekvence a symptomatologie fyzické závislosti na drogách a schopnosti jejich vzájemné substituce nelze určit, který účinek drogy motivuje člověka k jejímu nutkavému a trvalému užívání. V pokusech na zvířatech lze psychickou závislost napodobit pouze v analogových pokusech. Na základě hypotézy, že touha užívat drogu nelékařsky je iniciována a udržována farmakodynamicky vyvolanými psychickými faktory, které lze reprodukovat i v pokusech na zvířatech, bylo testováno, zda a za jakých podmínek si zvířata sama podávají drogy, pokračují v této samopodávání a dokonce ho zvyšují.

Prakticky všechny látky, které u zvířat vyvolávají trvalé nebo zvýšené samopodávání, jsou schopny vyvolat psychickou závislost u člověka. Aplikací takového testu lze tedy v zásadě předvídat existenci závislosti na zneužívání. Tyto postupy však poskytují pouze velmi omezený rozsah kvantitativních údajů o potenciálu psychické závislosti, i když potenciál zneužívání sedativ a drobných trankvilizérů je zřetelně méně významný než potenciál zneužívání opioidů a stimulancií.

Další úvahy vycházejí z teze, že všechny zneužívané látky, i ty, které vedou pouze k psychické závislosti, mají jasně definované farmakodynamické účinky vyvolávající závislost. Domníváme se, že „záliba“, „touha“ nebo „vyhledávání“ je psychickým vyjádřením farmakologicky vyvolané poruchy mozkových funkcí, kterou zatím nelze s jistotou lokalizovat.

Přestože se kvalita subjektivních pocitů vyvolaných sedativy nebo léky, které v určitých dávkách působí jako depresiva (pentobarbital, chlorpromazin a alkohol -PCAG), liší od morfinu a amfetaminu (MBG) (Haertzen, 1966), je třeba prozkoumat, zda přece jen nemají nějaké společné farmakologické účinky, které by mohly vysvětlit jejich schopnost vyvolat závislost.

Pozitivně zabarvené pocity po užití drogy zřejmě nejsou pro jejich další užívání podstatné. Spíše se může vyvinout psychická závislost na látkách, které vyvolávají reakce, jež konzumenti, kteří nejsou závislí, zprvu považují za nesouhlasné. V této souvislosti jsou velmi zajímavá šetření Martina (1977). Zjistil, že lidé bez drogové zkušenosti obecně vnímají jako příjemné účinky amfetaminu a pentobarbitalu, nikoli však účinky morfinu a heroinu, zatímco bývalí uživatelé vnímají jako příjemné nejen amfetamin a pentobarbital, ale také morfin a heroin. Podobná zjištění publikovali Lasagna a spolupracovníci již v roce 1955.

Mimo to opice při testech sebepoužívání za určitých podmínek pokračují v averzivních podnětech, jako jsou elektrošoky, nebo je dokonce zvyšují (Kelleher a Morse, 1968). Také postulát, že pouze strach z abstinenčních příznaků nutí konzumenty pokračovat v užívání drog, se zdá být pochybný, zejména proto, že přinejmenším „vyhledávání“ se objevuje mnoho hodin před začátkem abstinenčních příznaků.

U zvířat je snadné prokázat, že vzorec působení drog vyvolávajících závislost se po chronické léčbě mění. U myší ani u potkanů se tolerance k různým tlumivým účinkům morfinu nevyvíjela stejnou rychlostí ani ve stejném rozsahu. Navíc byl pozorován mnohem menší posun křivky dávka-odezva doprava v případě několika příznaků stimulace, jak bylo stanoveno při postupu v otevřeném poli (Fernandes a kol., 1977a; 1977 b). Podobná pozorování jsme zaznamenali při použití jiného experimentálního uspořádání. Při chronickém podávání morfinu potkanům je rozvoj tolerance ke katalepsii doprovázen nárůstem stereotypů a u zvířat s mozkovou lézí výskytem intenzivní rotace. Také tolerance na dva účinky diazepamu a fenobarbitalu (antikonvulzivní a inkoordinační v rotarod testu) se vyvíjí v různé míře (Fuxe a kol., 1975).

Již v roce 1950 Isbell a spolupracovníci uváděli, že subjekty, které chronicky dostávaly zvyšující se dávky barbiturátů, se po počátečním období povznesení staly roztěkanými, zmatenými, podrážděnými, hádavými a bojovnými. Všechna tato zjištění upozorňují na skutečnost, že po chronickém užívání v mnoha případech sedativa již neuspávají, ale stimulují.

Shrnem lze říci, že při chronickém užívání návykových látek se musí dát do pohybu mechanismus, který modifikuje nejen vegetativní reakce nebo motoriku, ale i pocity. Tyto změny mohou být zodpovědné za udržení konzumace, zatímco v individuálním případě není rozhodující, zda jsou účinky pociťovány jako pozitivní, nebo ne (přehled Mello, 1976).

Dosud nebyl publikován žádný přehled, v němž by byly porovnávány změny ve struktuře jednotlivých vlastností drog po chronické léčbě s potenciálem závislosti na příslušných látkách.

V jistém smyslu tedy barbituráty, metakalon, meprobamát a benzodiazepiny vyslovují disociaci různých mozkových funkcí. Zejména uživatelé metaqualonu charakterizují kombinaci uvolnění a extatických pocitů jako svůdně příjemnou. Aby si tento účinek plně vychutnali, snaží se ze všech sil bojovat proti spánku (Stille, 1976). V této souvislosti je pozoruhodné, že podobné zvýšení β-frekvencí lze nalézt také u centrálně anticholinergních látek (Fink, 1964; Klett a Johnson, 1957; Saletu, 1976) a antihistaminik (Goldstein a kol., 1968; Saletu, 1976). Po anticholinergikách vede zvýšená bdělost v extrémních případech k neklidu doprovázenému změnami vědomí a déletrvajícími stavy (Vojtěchovský a kol., 1966). Pozoruhodné je, že přípravek Mandrax, kombinace metakvalonu s difenhydraminem, je zneužíván častěji než samotný metakvalon. Zajímavou otázkou tedy je, do jaké míry zesilují centrálně působící anticholinergika stimulační účinky metaqualonu a dalších sedativ na β-frekvenci v EEG. Antipsychotika, zejména neuroleptika, mají také, zejména u nepsychotických pacientů, depresivní a anticholinergní vlastnosti. Chybí však inhibice elektrické excitability limbických systémů a zvýšení β-frekvence v EEG (Saletu, 1976; Schallek a Kuehn, 1965). Spíše je pozorováno snížení bdělosti. Místo toho převládá zvýšená excitabilita striatálního systému doprovázená akinezí, katalepsií a rigiditou (Stille, 1971). Celková deprese při takovém způsobu motorické imobilizace samozřejmě nevede k pozitivně vnímanému uvolnění a je dokonce prožívána jako dysforická.

Protože zvýšená excitabilita striatálního systému po neuroleptikách je založena na blokování dopaminergních inhibičních aferencí, je třeba zvážit, zda tento účinek nesouvisí s chybějícím zneužíváním těchto látek. Za zmínku stojí i efekt, že dopaminergní látky jako amfetamin nebo kokain mají vysoký potenciál psychické závislosti. Také morfin má, i když skryté, dopaminergní účinky, zejména při opakované aplikaci (Kuschinsky, 1977), což lze odvodit ze stereotypů a kroužení jednostranně léčených potkanů (Stille, 1978, nepublikováno). Carlsson a spolupracovníci (1972) stejně jako Bustos a Roth (1976) popsali zvýšený impulsní tok v nigrostriatálním systému se zvýšeným obratem dopaminu s etanolem. S tímto systémem jsou inkompatibilní pouze benzodiazepiny. Ty snižují v akutním pokusu obrat dopaminu v corpus striatum (Taylor a Laverty, 1969). Při chronické léčbě se pravděpodobně účinek na dopaminergní nigrostriatální systém obrací.

V této souvislosti je zajímavé, že silně dopaminergní receptory blokující pimozid způsobuje v závislosti na dávce (0,0625 až 0,5 mg/kg) zvýšení frekvence míry samopodání kokainu; při vyšších dávkách k samopodání nedošlo. Tyto účinky pimozidu se zdají být paralelní s účinky snižování odměny a určování odměny obecně, a naznačují tak důležitou roli dopaminergních mozkových mechanismů při zprostředkování posilování kokainu (DeWit a Wise, 1977).

Při samotném zásahu do dopaminergních systémů však nelze odvodit přesvědčivou koncepci celého mechanismu vzniku psychické závislosti. Objev dopaminergního systému odměny v mediálním předmozkovém svazku však přinesl další argument pro dopaminergní hypotézu závislosti (Stille, 1977; Ungerstedt, 1971).

Ačkoli se tomu příliš nevěnuje pozornost, důležitým se jeví klinické pozorování, že potenciál psychické závislosti na návykových látkách u pacientů s endogenními psychickými chorobami je ve srovnání se zdravými osobami nebo například u pacientů s rakovinou výrazně malý.

V předneuroleptickém období, v jehož rámci docházelo k léčbě psychotických pacientů relativně vysokými dávkami extraktu opiových alkaloidů nebo morfinu, byl znám pouze jeden jediný případ závislosti (Burchard. 1967; Schmitz, 1926).

Gelma (1952) se domníval, že může přerušit autismus dlouhotrvajících těžkých schizofreniků tím, že u nich vyvolá touhu po morfinu. Předpokládal, že stejně jako „normální“ závislí musí být svou závislostí nuceni morfium poskytovat, ať se děje, co se děje. Gelma si však zklamaně musel uvědomit, že tento předpoklad nelze doložit. Navíc zjistil, že jeho pacienti obecně vykazovali po vysazení relativně vysokých dávek morfinu jen mírné abstinenční příznaky.

Tato pozorování letos potvrdil Schrappe. Někteří z jeho pacientů dosáhli dávek 300 mg morfinu denně, což je dávka, která by u neschizofreniků vyvolala těžké abstinenční příznaky po okamžitém vysazení. Zbývá vzít v úvahu, že jedním z charakteristických rysů konečných stavů schizofreniků je vegetativní rigidita a torpidita; protiregulace, jak je popsána v Himmelsbachově teorii (1942; 1943), je tedy sotva možná. Schrappe (1978) však také léčil cyklické deprese (v dřívějších dobách hlavní indikace opiátů) metadonem. U těchto pacientů se vegetativní reakce většinou nemění a objevují se očekávané abstinenční příznaky. Na druhou stranu se u nich nikdy neprojevilo návykové chování jako vyhledávání a craving, tj. dochází k disociaci psychické a fyzické závislosti. Zdá se tedy, že psychická onemocnění, a zejména parkinsonismus, jsou spojena s rezistencí vůči rozvoji psychické závislosti na návykových látkách.

Další indicie o souvislosti mezi dopaminergními systémy a závislostí lze získat z pozorování při léčbě alkoholiků a závislých na jiných drogách apomorfinem (Amitai a kol., 1972; Beil a kol., 1977; Feldmann, 1952 a; 1952 b; Hedri, 1972; Schlatter a kol., 1972). Jak uvádí Beil (1977), pozitivní účinky léčby apomorfinem jsou působivé: abstinenční příznaky, které se objevují na začátku, pacient toleruje, potřeba drogy (barbiturátů, diazepamu, tilidinu) nebo alkoholu mizí po 4 dnech, snižují se úzkosti a nastává celkové zklidnění. Osobnost pacienta bývá rekonstruována a všichni pacienti uvádějí averzi vůči alkoholu, respektive ostatním drogám. Ve většině případů se v průběhu prvních dvou týdnů vrátil normální spánek bez sedativ. Použité dávky apomorfinu jsou pod prahem nevolnosti. Apomorfin stimuluje dopaminové receptory. Přinejmenším se zdá být možné, že u psychicky závislých pacientů může apomorfin poskytovat náhradu za některé dopaminergní účinky amfetaminu, alkoholu nebo tilidinu. Je pravděpodobné, že při takovémto „nasycení“ dopaminergního systému odměn se touha po návykových látkách utlumí.

Naše perzekuce farmakologické literatury o mechanismu vzniku psychické závislosti na sedativech nás přivedla k dopaminergnímu systému. Důkazy o jeho účasti je třeba ještě nalézt. Spíše se zdá nepravděpodobné, že by somatické příčiny závislosti byly založeny na vlivu pouze jednoho jediného transmiterového systému. Na zprostředkování a zpracování impulzů, a tedy i informací v mozku, se podílejí různé přenašeče, které jsou vzájemně složitě provázány. Naši hypotézu je tedy třeba chápat jako podnět k potvrzení, úpravě nebo dokonce popření těchto představ.