Andexanet Alfa pro zvrácení aktivity inhibitoru faktoru Xa
Charakteristika účastníků
Od března 2014 do května 2015 bylo celkem 101 účastníkům (48 ve studii s apixabanem a 53 ve studii s rivaroxabanem) náhodně přiděleno podávání andexanetu a 44 účastníkům (17 ve studii s apixabanem a 27 ve studii s rivaroxabanem) bylo náhodně přiděleno podávání placeba. Průměrný věk účastníků byl 57,9 roku a 39 % tvořily ženy. Léčebné skupiny byly vyvážené s ohledem na základní charakteristiky (tabulka S1 v doplňkové příloze).
Vliv přípravku Andexanet na zvrat antikoagulační léčby
Obrázek 1.
Obrázek 1. Časové průběhy antifaktorové aktivity Xa před a po podání přípravku Andexanet.
Aktivita antifaktoru Xa u osob, které byly léčeny antikoagulační léčbou apixabanem nebo rivaroxabanem, byla měřena před a po podání přípravku Andexanet nebo placeba 4. den studie. Čárkované čáry označují konec podání bolusu nebo infuze. Panel A ukazuje údaje od účastníků studie s apixabanem (ANNEXA-A), kteří dostávali andexanet ve formě 400 mg intravenózního bolusu nebo placeba; panel B od účastníků studie s rivaroxabanem (ANNEXA-R), kteří dostávali andexanet ve formě 800 mg intravenózního bolusu nebo placeba; účastníci panelu C ve studii s apixabanem, kteří dostávali andexanet ve formě 400 mg intravenózního bolusu a infuze 4 mg za minutu po dobu 120 minut, nebo placebo, a účastníci panelu D ve studii s rivaroxabanem, kteří dostávali andexanet ve formě 800 mg intravenózního bolusu a infuze 8 mg za minutu po dobu 120 minut, nebo placebo. V každém grafu jsou použita různá měřítka podél osy x, která umožňují vizualizaci okamžité, krátkodobé dynamiky i dlouhodobé dynamiky aktivity antifaktoru Xa po léčbě andexanetem. Body v grafu představují průměrnou úroveň antifaktorové aktivity Xa a sloupce I označují standardní chybu. Do 2 hodin po podání bolusu nebo infuze byl mezi přípravkem andexanet a placebem významný rozdíl (P<0,05) v procentuální změně aktivity anti-faktoru Xa (vzhledem k úrovni aktivity před bolusem).
Aktivita antifaktoru Xa byla rychle snížena (během 2 až 5 minut) ve větší míře po podání bolusu přípravku andexanet než po podání placeba, a to jak ve studii s apixabanem (průměrné snížení 94±2 % vs. 21±9 %; P<0,001), tak ve studii s rivaroxabanem (92±11 % vs. 18±15 %, P<0,001) (obrázky 1A a 1B a tabulka S2 v doplňkové příloze). Po ukončení podávání bolusu andexanetu přetrvával zvrat antifaktorové aktivity Xa po dobu 2 hodin, což je zjištění odpovídající farmakodynamickému poločasu léčiva (přibližně 1 hodina). Aktivita antifaktoru Xa se postupně vrátila na úroveň pozorovanou u účastníků, kteří dostávali placebo. Když byl andexanet podáván jako bolus plus 2hodinová infuze, rovněž snižoval aktivitu antifaktoru Xa ve větší míře než placebo, a to jak ve studii s apixabanem (92±3 % vs. 33±6 %, P<0,001), tak ve studii s rivaroxabanem (97±2 % vs. 45±12 %, P<0,001) (obr. 1C a 1D). U účastníků, kteří dostávali placebo, se aktivita antifaktoru Xa v průběhu času snižovala očekávanou rychlostí pro clearance antikoagulancia. Zvrat aktivity antifaktoru Xa u přípravku andexanet přetrvával 1 až 2 hodiny po ukončení infuze v závislosti na podaném antikoagulantu, poté následoval návrat k hodnotám placeba. U všech účastníků, kteří byli léčeni přípravkem andexanet, došlo k nejméně 80% zvratu antifaktorové aktivity Xa, s výjimkou jednoho účastníka, který nedostal plnou dávku přípravku andexanet z důvodu poruchy při intravenózním podání; u žádného z účastníků, kteří dostávali placebo, nedošlo k 80% nebo většímu zvratu antifaktorové aktivity Xa (P<0,001).
Obrázek 2.
Obrázek 2. Časové průběhy tvorby trombinu před a po podání přípravku Andexanet.
Tvorba trombinu byla hodnocena před a po podání přípravku Andexanet nebo placeba měřením endogenního trombinového potenciálu. Panel A ukazuje údaje od účastníků studie s apixabanem (ANNEXA-A), kteří dostávali andexanet ve formě 400 mg intravenózního bolusu nebo placeba; panel B od účastníků studie s rivaroxabanem (ANNEXA-R), kteří dostávali andexanet ve formě 800 mg intravenózního bolusu nebo placeba; účastníci panelu C ve studii s apixabanem, kteří dostávali andexanet ve formě 400 mg intravenózního bolusu a infuze 4 mg za minutu po dobu 120 minut, nebo placebo, a účastníci panelu D ve studii s rivaroxabanem, kteří dostávali andexanet ve formě 800 mg intravenózního bolusu a infuze 8 mg za minutu po dobu 120 minut, nebo placebo. V každém grafu jsou použita různá měřítka podél osy x, která umožňují vizualizaci okamžité, krátkodobé dynamiky i dlouhodobé dynamiky endogenního trombinového potenciálu po léčbě andexanetem. Výchozí hodnota se vztahuje k endogennímu trombinovému potenciálu v den 1 před podáním jakéhokoli antikoagulancia. Hodnota vyšší než výchozí průměr minus 1 směrodatná odchylka byla předem specifikována jako ukazatel obnovení tvorby trombinu a ostatní hranice byly zahrnuty post hoc. Body na grafu představují průměrnou hodnotu endogenního trombinového potenciálu a sloupce I označují směrodatnou chybu. Byl zjištěn významný rozdíl (P<0,001) mezi andexanetem a placebem po dobu nejméně 12 hodin po podání bolusu (část 1) nebo infuze (část 2).
Během 2 až 5 minut po podání léčba andexanetem rovněž rychle obnovila tvorbu trombinu, která byla inhibována léčbou apixabanem nebo rivaroxabanem (obrázek 2 a tabulka S2 v doplňkové příloze). Po samotném bolusu byla průměrná změna generace trombinu významně vyšší u účastníků, kteří dostávali andexanet, než u těch, kteří dostávali placebo, a to jak ve studii s apixabanem (1323,2±335,4 nM-min vs. 88,2±125,8 nM-min, P<0,001), tak ve studii s rivaroxabanem (1314,2±331,2 nM-min vs. 173,9±104,2 nM-min, P<0,001) (obr. 2A a 2B). Tvorba trombinu se zvýšila nad dolní hranici normálního rozmezí během 2 až 10 minut po bolusovém podání u 100 % účastníků studie s apixabanem, kteří dostávali andexanet, a u 96 % (26 z 27) účastníků studie s rivaroxabanem, kteří dostávali andexanet, ve srovnání s 11 % (1 z 9) účastníků studie s apixabanem, kteří dostávali placebo, a 7 % (1 ze 14) účastníků studie s rivaroxabanem, kteří dostávali placebo (P<0.001 vs. placebo pro každé srovnání) (obr. 2A a 2B). Jediný účastník studie s rivaroxabanem léčený přípravkem andexanet, který nedosáhl tohoto koncového bodu, nedostal plnou dávku přípravku andexanet z důvodu poruchy při intravenózním podání.
Po podání bolusu plus infuze byla průměrná změna tvorby trombinu významně vyšší u účastníků, kteří dostávali andexanet, než u těch, kteří dostávali placebo, a to jak ve studii s apixabanem (1193.1±263,3 nM-min vs. 189,4±184,8 nM-min, P<0,001), tak ve studii s rivaroxabanem (1510,4±344,8 nM-min vs. 264,4±140,7 nM-min, P<0,001). Mezi těmito účastníky andexanet obnovil tvorbu trombinu (nad dolní hranici normálního rozmezí) u všech účastníků studie s apixabanem a studie s rivaroxabanem; mezi účastníky, kteří dostávali placebo, se tvorba trombinu obnovila u 25 % účastníků studie s apixabanem a u žádného účastníka studie s rivaroxabanem (P<0.001 vs. placebo pro každé srovnání) (obr. 2C a 2D a tabulka S2 v doplňkové příloze).
Průměrná tvorba trombinu na vrcholu po podání andexanetu se zvýšila nad výchozí průměr v každé skupině léčené andexanetem. Průměrná tvorba trombinu ve skupinách léčených andexanetem byla přibližně 22 % nad hodnotou, která představovala o 1 směrodatnou odchylku více než průměr, a 7 % nad hodnotou, která představovala o 2 směrodatné odchylky více než průměr. Do 30 minut po podání andexanetu se tvorba trombinu vrátila na hodnotu v rozmezí 2 směrodatných odchylek od průměru (obrázek 2). Podobné výsledky byly pozorovány i s ohledem na zvrat prodloužení aktivovaného času srážení (obr. S2 v Doplňkové příloze).
Vázané koncentrace apixabanu a rivaroxabanu po podání přípravku Andexanet
Obrázek 3.
Obrázek 3. Časové průběhy plazmatických koncentrací nevázaného apixabanu nebo rivaroxabanu před a po podání přípravku Andexanet.
Koncentrace nevázaného apixabanu nebo rivaroxabanu v plazmě byly měřeny před a po podání přípravku Andexanet nebo placeba 4. den studie. Panel A ukazuje údaje od účastníků studie s apixabanem (ANNEXA-A), kteří dostali andexanet ve formě 400 mg intravenózního bolusu nebo placeba; panel B od účastníků studie s rivaroxabanem (ANNEXA-R), kteří dostali andexanet ve formě 800 mg intravenózního bolusu nebo placeba; účastníci panelu C ve studii s apixabanem, kteří dostávali andexanet ve formě 400 mg intravenózního bolusu a infuze 4 mg za minutu po dobu 120 minut, nebo placebo, a účastníci panelu D ve studii s rivaroxabanem, kteří dostávali andexanet ve formě 800 mg intravenózního bolusu a infuze 8 mg za minutu po dobu 120 minut, nebo placebo. V každém grafu jsou použita různá měřítka podél osy x, která umožňují vizualizaci okamžité, krátkodobé dynamiky i dlouhodobé dynamiky plazmatických koncentrací nevázaného inhibitoru po léčbě andexanetem. Přerušovaná vodorovná čára představuje vypočtenou hladinu bez účinku pro antikoagulační aktivitu (3,5 ng na mililitr apixabanu a 4,0 ng na mililitr rivaroxabanu). Body na grafu představují průměrné plazmatické koncentrace nevázaného inhibitoru a sloupce I označují standardní chybu. Mezi přípravkem andexanet a placebem byl významný rozdíl (P<0,05) do 2 hodin po ukončení bolusu a 1 hodiny po ukončení infuze ve studii s apixabanem a do 3 hodin po ukončení bolusu a 3 hodin po ukončení infuze ve studii s rivaroxabanem.
Farmakologicky aktivní jsou pouze nevázaný apixaban a rivaroxaban v plazmě. Průměrná koncentrace nevázaného apixabanu v plazmě se snížila během 2 až 5 minut o významně větší množství po podání bolusu přípravku andexanet než po podání placeba (o 9,3 ng na mililitr vs. 1,9 ng na mililitr, P<0.001); podobné výsledky byly pozorovány s ohledem na průměrné koncentrace nevázaného rivaroxabanu (snížení o 23,4 ng na mililitr vs. 4,2 ng na mililitr během 2 až 5 minut po podání, P<0,001) (obrázky 3A a 3B a tabulka S2 v doplňkové příloze). Tato zjištění jsou v souladu s mechanismem účinku andexanetu. Tento zvrat se udržel při bolusu plus infuzi přípravku andexanet; průměrné plazmatické koncentrace nevázaného apixabanu a rivaroxabanu se při použití přípravku andexanet snížily o významně větší množství než při použití placeba (snížení apixabanu, 6.5 ng na mililitr vs. 3,0 ng na mililitr, P<0,001; snížení rivaroxabanu, 30,3 ng na mililitr vs. 12,1 ng na mililitr, P<0,001) (obrázky 3C a 3D a tabulka S2 v doplňkové příloze). Průměrná koncentrace nevázaného apixabanu po podání andexanetu byla nižší než 3,5 ng na mililitr a koncentrace nevázaného rivaroxabanu byla nižší než 4,0 ng na mililitr – vypočtené hladiny, při kterých je antikoagulační účinek malý nebo žádný (viz část Metody v Doplňkové příloze).15 Po ukončení bolusu nebo infuze andexanetu se koncentrace nenavázaného inhibitoru faktoru Xa vrátily na hodnoty placeba během 1 až 3 hodin v závislosti na antikoagulanciích (obrázek 3).
Bezpečnostní výsledky
Tabulka 1.
Tabulka 1. Nežádoucí příhody související s léčbou.
Nebyly zaznamenány žádné závažné nebo těžké nežádoucí příhody a nebyly hlášeny žádné trombotické příhody. Všechny nežádoucí příhody související s podáváním andexanetu byly nezávažné a mírné (tabulka 1). U jednoho účastníka, který měl v anamnéze kopřivku, byla infuze přípravku andexanet přerušena po 35 minutách poté, co se objevila erytematózní kopřivka; kopřivka ustoupila po léčbě jednorázovou perorální dávkou difenhydraminu (obr. S3 v Doplňkové příloze).
Obrázek 4. Infuze andexanetu.
Obrázek 4. Časový průběh hladin protrombinových fragmentů 1 a 2 a d-dimerů před a po podání přípravku Andexanet.
Hladiny protrombinových fragmentů 1 a 2 a d-dimerů v plazmě byly měřeny před podáním antikoagulancia (výchozí hodnota) a po podání přípravku Andexanet 4. den studie. Hladiny protrombinových fragmentů 1 a 2 jsou uvedeny u účastníků studie s apixabanem (ANNEXA-A) (panel A) a studie s rivaroxabanem (ANNEXA-R) (panel B), kteří dostali intravenózní bolus andexanetu nebo intravenózní bolus plus 120minutovou infuzi, a hladiny d-dimerů jsou uvedeny u účastníků studie s apixabanem (panel C) a studie s rivaroxabanem (panel D), kteří dostali intravenózní bolus andexanetu nebo intravenózní bolus plus 120minutovou infuzi. Každý kruh v grafu představuje hodnotu pro 1 účastníka. Každý časový bod má údaje pro celkem 47 až 53 účastníků. Přerušované čáry představují horní hranici normálního rozmezí (372 pmol na litr pro protrombinové fragmenty 1 a 2 a 0,5 μg na mililitr pro d-dimery).
Protilátky proti faktoru X nebo faktoru Xa (měřeno do 43. dne) se nevyvinuly u žádného účastníka. Neutralizační protilátky proti andexanetu nebyly zjištěny. Neutralizující protilátky proti přípravku andexanet byly zjištěny u 1 ze 44 účastníků (2 %), kteří dostávali placebo, a u 17 ze 101 účastníků (17 %), kteří dostávali přípravek andexanet (2 z těchto účastníků měli před podáním přípravku andexanet neutralizující protilátky). Protilátky se obvykle objevily během 15 až 30 dnů po podání přípravku andexanet a titry byly u 18 pozitivních účastníků obecně nízké (1:640 nebo nižší), s výjimkou 1 účastníka (který měl titr 1:2560). Tyto výsledky naznačují, že andexanet má po jednorázové intravenózní expozici malou imunogenicitu. d-Dimer a protrombinové fragmenty 1 a 2 byly měřeny u všech účastníků a bylo zaznamenáno přechodné zvýšení, které se obecně vrátilo do normálního rozmezí během 24 až 72 hodin (obrázek 4).
.