Androgenicita progestinů v hormonální antikoncepci a riziko gestačního diabetes mellitus
DESIGN A METODY VÝZKUMU-
Studii prováděl program KPMCP, který poskytuje komplexní zdravotní služby >3 milionům členů v regionu 14 okresů v severní Kalifornii. Členská základna programu KPMCP představuje ∼30 % populace a je demograficky, etnicky a socioekonomicky reprezentativní pro danou oblast, s výjimkou toho, že členská základna nedostatečně reprezentuje velmi chudé a velmi bohaté osoby (14). Od 1. ledna 1996 do 30. června 1998 bylo ∼94 % všech těhotenství, která dosáhla třetího trimestru, vyšetřeno na GDM pomocí 50g, 1hodinového orálního glukózového testu (GCT). Pokud byl tento test abnormální (1hodinová hladina plazmatické glukózy ≥ 140 mg/dl), následoval diagnostický 100g, 3hodinový orální glukózový toleranční test provedený ráno po 12hodinovém lačnění (15).
Prohledali jsme databáze propuštění z nemocnice a vyúčtování programu KPMCP, abychom identifikovali všechny jednočetné živě narozené děti, a prohledali laboratorní databázi programu KPMCP, abychom získali všechny hodnoty plazmatické glukózy naměřené během screeningového GCT a diagnostického 3hodinového orálního glukózového tolerančního testu (16). Náš soubor jsme omezili na ženy, které porodily v období od ledna 1996 do června 1998 bez dříve rozpoznaného diabetu (n = 72 946). Vyloučili jsme těhotenství, která nebyla v laboratorní databázi vyšetřena na GDM pomocí 50g, 1h GCT (n = 4 560), těhotenství vyšetřená na GDM mimo doporučený 24.-28. týden těhotenství (n = 21 297) a ženy s diagnózou GDM v předchozím těhotenství (n = 362). Nakonec jsme vyloučili ženy, které nebyly nepřetržitě členy zdravotního plánu po dobu 5 let před indexovým těhotenstvím (n = 32 492), takže zůstalo 14 235 způsobilých těhotenství, z nichž jsme vybrali případové a kontrolní subjekty. Ve srovnání s celou kohortou 72 946 žen, které porodily během sledovaného období, bylo u 14 235 žen, které byly způsobilé k výběru jako případové a kontrolní subjekty pro tuto studii, vyšší pravděpodobnost, že budou v době těhotenství ve věku >35 let (23,6 vs. 15,7 %) a že nebudou hispánské bělošky (57,1 vs. 47,0 %), ale nebyly žádné rozdíly v paritě a vzdělání. Vyškolení abstraktoři zdravotnické dokumentace dokončili prohlídky karet a potvrdili, že jsou splněna kritéria pro zařazení a že není přítomno žádné z vylučovacích kritérií.
Ženy byly klasifikovány jako ženy s GDM, pokud dvě nebo více ze čtyř hodnot plazmatické glukózy získaných během 100g, 3hodinového orálního glukózového tolerančního testu byly abnormální podle kritérií National Diabetes Data Group (2) (nalačno ≥105 mg/dl; 1 h ≥190, 2 h ≥165 a 3 h ≥145 mg/dl). Pokud byl u ženy proveden více než jeden diagnostický test, použili jsme poslední test provedený v těhotenství.
Provedli jsme revizi zdravotní dokumentace všech 437 potenciálních případů GDM, které jsme identifikovali elektronicky. Přezkum lékařských karet ukázal, že 26 (5,9 %) žen bylo nezpůsobilých, protože jejich screeningový test byl proveden mimo 24.-28. týden těhotenství, 12 (2,7 %) žen bylo nezpůsobilých, protože měly GDM v předchozím těhotenství, jak je uvedeno v jejich kartě, a 10 (2,3 %) žen nemělo ve svých lékařských kartách dostatek informací pro určení způsobilosti, takže zbývalo 391 způsobilých subjektů případů.
Způsobilé kontrolní subjekty byly ženy bez GDM podle kritérií National Diabetes Data Group, jejichž záznamy potvrdily absenci vylučovacích kritérií. Předtím bylo náhodně vybráno celkem 310 kontrolních subjektů, u nichž byla provedena abstrakce zdravotnické dokumentace pro případovou studii hyperglykémie matek a komplikací kojenců (hypoglykémie, hyperbilirubinémie a makrosomie) u žen bez GDM (17). Vzhledem k výběrovým kritériím této studie mělo pouze 1,8 % z nich alespoň jednu ze sledovaných kojeneckých komplikací, na rozdíl od 8,3 % potenciálních kontrolních subjektů. Proto, abychom zajistili, že kontrolní subjekty pro tuto studii budou reprezentativní pro celou kohortu, jsme náhodně vybrali dalších 28 kontrolních subjektů z řad těhotných žen, jejichž kojenci měli alespoň jednu ze čtyř komplikací, a dalších 30 žen, jejichž kojenci neměli žádnou z komplikací. Celkem tedy bylo 368 kontrolních podsouborů a 8,9 % z nich mělo kojence s jednou nebo více výše uvedenými komplikacemi. Abychom se ujistili, že námi vybraná kontrolní skupina je reprezentativní pro 13 798 potenciálních kontrolních subjektů, porovnali jsme naše kontrolní subjekty s celým vzorkem potenciálních kontrolních subjektů a nezjistili jsme žádné významné rozdíly ve věku, rase a komplikacích u kojenců.
Abstraktátoři lékařských karet zaznamenali všechny informace o užívání hormonální antikoncepce nalezené v lékařských kartách nebo elektronických databázích během 5 let před indexovým těhotenstvím žen. Nejprve zaznamenaly datum, typ a dobu trvání každého předpisu nalezeného v kartě. Za druhé prohledali počítačovou lékárenskou, laboratorní a ambulantní databázi programu KPMCP, která zaznamenává všechny léky předepsané lékaři programu KPMCP a vydané v ambulantních lékárnách programu KPMCP. U každého receptu je v databázi uvedeno datum jeho vyplnění, dávka a složení. Abstraktoři zaznamenávali datum a typ všech receptů. Nakonec byly zaznamenány veškeré další informace nalezené v lékařských kartách, které se týkaly užívání hormonální antikoncepce, jako je typ hormonální antikoncepce, měsíce užívání, přerušení užívání a data poslední menstruace u všech těhotenství, ke kterým došlo v pětiletém období. Dále byly abstrahovány informace o dalších zdravotních stavech, které jsou indikací nebo kontraindikací pro různé režimy hormonální antikoncepce a souvisejí s glukózovou tolerancí, včetně amenorey, syndromu polycystických vaječníků (PCOS), neplodnosti, fibroidů, deprese, hypotyreózy, kuřáckého statusu, hypertenze a zvýšeného cholesterolu (≥ 200 mg/dl). Z formuláře vyplněného při první prenatální návštěvě byly rovněž získány informace o datu poslední menstruace u indexového těhotenství, rodinném stavu, paritě a výšce. Předtěhotenská hmotnost byla definována jako poslední zaznamenaná hmotnost zjištěná v kartě před poslední menstruací ženy pro indexové těhotenství. U 14,4 % žen, u nichž tyto údaje nebyly k dispozici, byla použita hmotnost, kterou samy uvedly v prenatálním formuláři. BMI před těhotenstvím byl vypočten jako podíl hmotnosti před těhotenstvím (v kilogramech) a výšky (v metrech čtverečních). Samostatně uváděná rasa/etnicita a vzdělání žen byly získány propojením s elektronickou databází rodných listů.
Androgenita progestinové složky v každém perorálním kontraceptivu byla stanovena kompilací údajů z předchozích studií hodnotících androgenní potenciál progestinů, přičemž byla zohledněna i dávka progestinu v každém přípravku perorální antikoncepce (18). Celková androgenní aktivita progestinu závisí také na farmakokinetice progestinu a dávce. Progestin s vyšší účinností může být použit v mnohem menší dávce a z hlediska androgenity může být ekvivalentní větší dávce méně účinného progestinu.
Tabulka 1 uvádí androgenitu perorálních kontraceptiv nejčastěji užívaných účastníky studie. Použili jsme Dickeyho (19) klasifikaci androgenní aktivity. Androgenní aktivita byla stanovena pomocí testu na potkaní ventrální prostatu, přičemž jako standard byl použit methyl testosteron (19,20). Jako „vysoce androgenní“ jsme klasifikovali jakoukoli perorální antikoncepci s androgenní aktivitou 0,47 mg methyl testosteronových ekvivalentů za 28 dní (19) nebo vyšší. Neexistuje jasně definovaná hranice pro to, co představuje hormonální antikoncepci s vysokou androgenní aktivitou, protože většina hormonální antikoncepce obsahuje určitý stupeň androgenity. Tato mezní hodnota zahrnovala perorální kontraceptiva v nejvyšším kvartilu androgenity mezi perorálními kontraceptivy užívanými studovanou populací.
Pro hormonální kontraceptiva, která nejsou podávána perorálně, jsme klasifikovali Norplant jako vysoce androgenní, protože obsahuje levonorgestrel, progestin s vysokou androgenní aktivitou. U přípravku DPMA (depo-medroxyprogesteron acetát), který obsahuje medroxyprogesteron, progestin s nízkou androgenní aktivitou, jsme přiřadili klasifikaci „nízký androgen“.
Na základě informací získaných z lékařských karet a lékárenských databází jsme vypočítali dobu užívání a dobu od ukončení užívání hormonální antikoncepce. Do kategorie žen, které užívaly hormonální antikoncepci s vysokým obsahem androgenů, jsme zařadili ženy, které užívaly jakoukoli hormonální antikoncepci s vysokým obsahem androgenů po dobu nejméně 6 měsíců (bez ohledu na to, zda užívaly také hormonální antikoncepci s nízkým obsahem androgenů). Uživatelky nízko-androgenní hormonální antikoncepce byly ženy, které užívaly pouze nízko-androgenní hormonální antikoncepci po dobu alespoň 6 měsíců, a neuživatelky byly ženy, které neužívaly žádný z těchto typů. Protože ženy, které ukončí užívání pilulek krátce po zahájení, se mohou lišit od žen, které v užívání pokračují, byly vyloučeny ženy, které užívaly některý z typů hormonální antikoncepce po dobu <6 měsíců.
Analytický soubor dat
Z vyhovujících 391 případů a 368 kontrolních subjektů jsme vyloučili ženy, které užívaly hormonální antikoncepci po dobu <6 měsíců (29 případů a 25 kontrolních subjektů). Z našich analýz byly rovněž vynechány ženy, které nebylo možné zařadit do kategorií užívání hormonální antikoncepce s vysokým nebo nízkým obsahem androgenů z důvodu chybějících informací o složení nebo délce užívání hormonální antikoncepce (tři případy a sedm kontrolních subjektů).
Statistické analýzy byly provedeny pomocí nepodmíněné logistické regrese. Poměry šancí byly vypočteny jako odhady relativního rizika GDM v závislosti na jednotlivých kategoriích užívání hormonální antikoncepce. Potenciálně matoucí faktory byly do modelů zadány jednotlivě jako kovariáty a ty, které změnily odhady poměru šancí vztahu mezi užíváním hormonální antikoncepce a GDM o >10 %, byly zahrnuty do modelů upravených o kovariáty. Tyto faktory zahrnovaly věk (kontinuální), rasu/etnickou příslušnost (nehispánská běloška, Asiat, Hispánec, Afroameričan, jiný nebo neznámý) a anamnézu neplodnosti (ano/ne). Provedli jsme třetí model, který dále upravoval BMI před otěhotněním. Trendy napříč úrovněmi expozice hormonální antikoncepci (např. délka užívání) byly hodnoceny zkoumáním hodnot P pro proměnnou s jedním trendem kódovanou jako kategorie expozice (1, 2, 3 atd.). Tato studie byla schválena výborem pro výzkum lidských subjektů výzkumného ústavu Kaiser Foundation Research Institute.
.