Anrep efektAngiotenzin

ÚVOD

Dráha renin-angiotenzin-aldosteron je hormonální systém, který reguluje krevní tlak a rovnováhu tekutin, zatímco Anrep efekt je zvýšení kontraktility srdce v reakci na větší afterload, jak se projevuje u hypertenze.

RAAS PATHWAY

Po poklesu krevního tlaku, stimulaci sympatiku nebo poklesu NaCl v distálním tubulu (macula densa) uvolňují ledvinové granulární buňky ve stěně aferentní arterioly renin, enzym, který přeměňuje cirkulující angiotenzinogen vylučovaný játry na angiotenzin I; angiotenzin konvertující enzym (ACE), který je produkován endotelem, a proto se nachází především v plicích, pak provádí přeměnu angiotenzinu I na angiotenzin II. Ten aktivací dráhy IP3-PKC uskutečňuje řadu účinků: zúžení cév, zvýšení aktivity Na/H transportéru v proximálním tubulu, mírné zvýšení uvolňování ADH a sekrece aldosteronu kůrou nadledvin. Aldosteron podporuje příjem Na a vylučování K v tlustém střevě a ledvinách prostřednictvím produkce a migrace kanálů ENAC a ROMK směrem k buněčné membráně na luminální straně a Na/K pumpy směrem k bazální straně. Protože tento steroidní hormon zvyšuje sekreci K, je jeho uvolňování z kůry nadledvin stimulováno také hyperkalémií. Sodík vtahuje tekutiny do cév a obnovuje normální hodnoty tlaku.

Mnoho poruch zahrnuje dysregulaci RAAS:

-Primární hyperaldosteronismus, je charakterizován nadprodukcí mineralokortikoidního hormonualdosteronu nadledvinami
-Sekundární hyperaldosteronismus označuje abnormalitu, která nepřímo vede k patologii předvídatelnou fyziologickou cestou. Jednou z příčin je nádor juxtaglomerulárních buněk. Další je stenóza renální tepny, při níž snížený přívod krve přes juxtaglomerulární aparát stimuluje produkci reninu. Další příčiny mohou pocházet z tubulů: Hyporeabsorpce sodíku (jak je vidět u Bartterova a Gitelmanova syndromu) povede k hypovolemii nebo hypotenzi, což aktivuje systém RAAS.
Pseudohyperaldosteronismus je zdravotní stav, který napodobuje hyperaldosteronismus. Stejně jako hyperaldosteronismus vyvolává hypertenzi spojenou s nízkou aktivitou reninu v plazmě a metabolickou alkalózu spojenou s hypokalémií. Na rozdíl od hyperaldosteronismu zahrnuje normální nebo nízké hladiny aldosteronu. Mezi dietní příčiny patří chronické nadměrné požívání lékořice, která je bohatá na kyselinu glycyrrhizovou inhibující 11-β-hydroxisteroid dehydrogenázu; mezi genetické příčiny patří Liddleův syndrom.

Hypoaldosteronismus se týká snížené hladiny hormonu aldosteronu. Může být způsoben primárním nedostatkem, jako je tomu u Addisonovy choroby, nebo sekundárním, jako je tomu u diabetické nefropatie.
-Pseudohypoaldosteronismus je stav, který napodobuje hypoaldosteronismus. Tento stav je však způsoben selháním reakce na aldosteron a hladiny tohoto hormonu jsou ve skutečnosti zvýšené, a to v důsledku nedostatečné zpětnovazebné inhibice. Pseudohypoaldosteronismus tipe 1 je stav charakterizovaný problémy s regulací množství sodíku v těle. Je vyvolán mutacemi v podjednotkách ENAC a vede k hyperkalémii a metabolické acidóze. Na druhé straně pseudohypoaldosteronismus tipe 2 (Gordonův syndrom) se týká mutací dvou příbuzných genů (WNK1 e WNK4) způsobujících dysregulaci ROMK a NCC; to nakonec vede k hypertenzi, hyperkalémii a metabolické acidóze.

ANREP EFEKT

Ukázalo se, že angiotenzin II a možná i aldosteron se podílejí na zvýšení kontraktility myokardu po větším předtížení nebo po zátěži.

Anrep efekt: 100 let poté, 2013

Srdce je pod neustálým nervovým, hormonálním a elektrofyziologickým vlivem. Přesto má srdeční sval vnitřní mechanismy pro přizpůsobení srdečního výdeje změnám hemodynamických podmínek. Zvýšení enddiastolického objemu levé komory (EDV), způsobené buď zvýšením aortálního odporu při ejekci, nebo žilním návratem, vede okamžitě k mohutnější kontrakci. Jedná se o dobře známý Frank-Starlingův mechanismus, který umožňuje srdci zvýšit svůj výdej po zvýšení preloadu nebo jej udržet i přes větší afterload.

A role for the sarcolemmal Na+/H+ exchanger in slow force response to myocardial stretch, 1999

The Anrep effect: an intrinsic myocardial mechanism, 1988

Po tomto počátečním zvýšení kontraktility a v průběhu 10 až 15 minut po náhlém protažení se však výkon myokardu nadále zvyšuje. V roce 1912 Gleb von Anrep ukázal, že po sevření vzestupné aorty u psa se její koncový diastolický objem zpočátku zvýšil, čímž se zachoval systolický výdej podle Frankova-Starlingova zákona, a poté se snížil, ačkoli srdeční výdej nebyl tímto poklesem ovlivněn. Anrep předpokládal, že to bylo způsobeno pozitivním inotropním účinkem. V roce 1960 Sarnoff zavedl termín „homeometrická autoregulace“, aby u izolovaného srdce definoval progresivní pokles enddiastolického tlaku v levé komoře (EDP), ke kterému dochází po jeho počátečním zvýšení vyvolaném vzestupem afterloadu. Další výzkum vrhl nové světlo na molekulární cesty, které se na tomto mechanismu podílejí. Větší afterload spouští uvolňování angiotenzinu II z kardiomyocytů prostřednictvím receptorů pro strečink, jako jsou integráty. Angiotenzin II se váže na receptor AT I, poté se uvolňuje endotelin-1, který se váže na svůj vlastní receptor ETa.

Pubmed, „The Anrep effect and myocardial hypertrophy“, 2005

Mechanismy, které jsou základem zvýšení síly a Ca++ tranzientu, které následují po protažení srdečního svalu,1999

Tato autokrinní stimulace zřejmě zvyšuje produkci mineralkortikoidních hormonů myocyty (i když tento bod je v současné době předmětem diskuse, protože buňky myokardu mají velmi chudý soubor enzymů produkujících steroidy), což působí prostřednictvím mineralkortikoidního receptoru; bylo navrženo, že se na tom podílí také transaktivace EGFR.

Účinek Anrep vyžaduje transaktivaci receptoru pro epidermální růstový faktor,2010

Tato cesta zvyšuje aktivitu NADPH oxidázy a produkci superoxidových aniontů, což vede k otevření mitochondriálních K-kanálů, následné depolarizaci a další produkci ROS. Redox-senzitivní kinázy ERK1/2 a p90 pak fosforylují NHE1, což zvyšuje množství Na v buňkách, a tím i aktivitu NCX, čímž se do kardiomyocytů dostává více Ca. Tato cesta tedy vysvětluje pozitivní inotropní účinek po větším afterloadu, i když byly navrženy i jiné mechanismy.

The Anrep Effect Reconsidered,1972

ZÁVĚRY

Existuje dostatek důkazů pro to, že k Anrep efektu dochází po sérii událostí, kdy uvolnění Ang II zažehne tuto molekulární kaskádu a končí zvýšením Ca tranzientu aktivací NCX. Je zajímavé, že 50 let poté, co Anrep ohlásil svůj fenomén, Sarnoff vymyslel slovo „autorregulace“, což je termín, z něhož vyplývá, že mechanismus se nachází v samotném myokardu. O sto let později je to zcela evidentní ve světle nových srdečních autokrinních/parakrinních mechanismů, které jsou zde popsány.

Alberto Pacielli, Nicola Marchese

.