Antegrádní tok přes neúplné okluze cév lze odlišit od retrográdního kolaterálního toku pomocí čtyřrozměrné počítačové tomografie

Úvod

U pacientů s akutní ischemickou cévní mozkovou příhodou, bylo prokázáno, že rekanalizace intrakraniální okluze velké cévy buď intravenózní, nebo intraarteriální trombolýzou a/nebo mechanickou trombektomií zlepšuje výsledky a omezuje růst infarktu.1-3 Publikované míry rekanalizace se však mezi jednotlivými studiemi a použitými léčebnými modalitami značně liší,3-5 což zdůrazňuje potřebu stanovit prediktory úspěšné rekanalizace, které by usnadnily adekvátní výběr pacientů. U endovaskulárních zákroků se jako prediktor úspěšnosti rekanalizace používá angiografický vzhled místa okluze.6,7 Zejména angiografický průkaz opožděné antegrádní opacifikace kontrastní látkou distálně od místa okluze (označovaný jako „clot outline sign“) je spojen s lepší mírou rekanalizace po intraarteriální trombolýze.8 S nedávným příchodem počítačových tomografů (CT) umožňujících volumetrické perfuzní CT vyšetření téměř celého mozku lze získat časově rozlišitelnou čtyřrozměrnou počítačovou tomografickou angiografii (4-dimenzionální CTA) mozkového cévního řečiště k neinvazivnímu studiu mozkové hemodynamiky.9-11 Cílem této studie bylo zjistit, zda lze na 4rozměrné CTA neinvazivně prokázat antegrádní kontrastní opacifikaci přes intrakraniální cévní okluzi, zda ji lze odlišit od retrográdního kolaterálního toku a zda ji lze použít k předpovědi časné rekanalizace cévy.

Materiál a metody

Design studie

Retrospektivně jsme identifikovali 57 pacientů s akutní ischemickou cévní mozkovou příhodou (leden 2009-únor 2012) z databáze schválené Institutional Review Board, kteří splňovali následující kritéria pro zařazení: (1) přítomnost kompletního multimodálního CT vyšetření (MMCT) zahrnujícího nevylepšené CT hlavy, jednofázovou CTA hlavy a krku (spCTA) a tenké plátky 4rozměrné CTA rekonstrukce hlavy; (2) doba od vzniku příznaků <12 hodin; (3) okluze cévy přední cirkulace na CTA a (4) pokus o endovaskulární rekanalizaci. Vylučovacími kritérii bylo neúplné pokrytí intrakraniální okluzivní léze na 4rozměrné CTA a přítomnost ipsilaterální okluze vnitřní krční tepny. Rozhodli jsme se vyloučit pacienty s ipsilaterální okluzí vnitřní krční tepny, protože manipulace s proximální cévou a zavedení stentu může ovlivnit místo intrakraniální okluze embolizací a změnou průtoku. To může vnést umělou diskrepanci mezi nálezy MMCT a počáteční sérií intrakraniální digitální subtrakční angiografie (DSA). U všech pacientů v této studii byly k posouzení zachranitelné mozkové tkáně a k rozhodnutí o léčbě použity mapy parametrů spCTA a perfuzního CT. Čtyřrozměrná CTA byla hodnocena retrospektivně a nebyla použita při rozhodování o léčbě.

Snímky byly získány

CT snímky byly pořízeny na 128snímkovém multidetektorovém CT skeneru (Siemens Definition AS+; Siemens Healthcare Sector, Forchheim, Německo). Pořadí skenování bylo nezvýšené CT, perfuzní CT a jako poslední spCTA. Data perfuzního CT byla získána pomocí periodického spirálního přístupu sestávajícího z 30 po sobě jdoucích spirálních skenů mozku (96 mm v ose, 2sekundové zpoždění, 1,5sekundové střední časové rozlišení), jak bylo popsáno dříve.9 Aby bylo množství snímků zvládnutelné, byla data perfuzního CT rekonstruována s šířkou řezu 1,5 mm po 1 mm (Kernel H20f, 512 Matrix) pro čtyřrozměrnou CTA, zatímco data spCTA byla rekonstruována s šířkou řezu 0,75 mm po 0,4 mm. Biplanární digitální subtrakční angiogramy byly získány během endovaskulárního postupu (Axiom Artis dBA; Siemens Healthcare Sector).

Demografické údaje

Demografické a klinické údaje byly získány ze zdravotnické dokumentace pacientů a zahrnovaly věk, pohlaví, dobu od vzniku příznaků do provedení CT, stupnici NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) při prezentaci a propuštění, skóre modifikované Rankinovy stupnice při propuštění a také aplikaci intravenózního a/nebo intraarteriálního rekombinantního tkáňového aktivátoru plazminogenu. U pacientů s probouzející se cévní mozkovou příhodou byl jako náhrada použit čas, kdy byli naposledy viděni v pořádku. Pokud nebyl čas posledního vidění v pořádku zdokumentován, byl začátek příznaků definován jako půlnoc, pokud se příznaky objevily mezi půlnocí a polednem, a byl definován jako poledne, pokud se příznaky objevily mezi polednem a půlnocí.

Analýza snímků

Tenkovrstvá 4rozměrná data CTA byla zobrazena pro časovou analýzu pomocí komerčního balíčku dynamické analýzy (InSpace; Siemens Healthcare Sector). Přítomnost antegrádní kontrastní opacifikace distálně od okludovaného cévního segmentu (antegrádní tok) byla hodnocena na 4rozměrné CTA pomocí multiplanárních reformací a projekcí maximální intenzity ve 3 ortogonálních rovinách 2 čtenáři (s 2letou, resp. 5letou praxí v neuroradiologii) zaslepenými vůči klinickým a jiným zobrazovacím informacím. Případy neshody byly řešeny konsensem. Konsenzuálně byl přidělen stupeň 4rozměrné CTA trombolýzy při mozkovém infarktu (TICI). Jednofázová CTA byla posouzena třetím stejně zaslepeným čtenářem (se zkušenostmi >20 let), který měl rozhodnout mezi úplnou nebo neúplnou okluzí cílové cévy. Biplanární snímky DSA získané přímo před endovaskulární intervencí byly hodnoceny z hlediska stupně TICI a přítomnosti znaku obrysu sraženiny čtvrtým čtenářem (s 12letou zkušeností) zaslepeným vůči údajům ze čtyřrozměrné CTA a spCTA. Jakékoli zvýšení TICI ze 4rozměrné CTA na DSA bylo klasifikováno jako časná rekanalizace. Konečná rekanalizace byla hodnocena podle skóre TICI na snímcích DSA po zákroku; úspěšná rekanalizace byla definována jako TICI ≥2b. Byla zaznamenána doba od vzniku příznaků do angiografické rekanalizace (TICI ≥2b).

Statistická analýza

Diagnostická senzitivita a specificita 4rozměrné CTA a spCTA pro detekci antegrádního toku nebo časné rekanalizace cílové cévy byly vypočteny s DSA fungující jako referenční standard. Interobserverová shoda mezi dvěma čtenáři pro 4rozměrnou CTA byla vypočtena pomocí Cohenova kappa. K posouzení schopnosti 4rozměrné CTA předpovědět časnou a konečnou rekanalizaci cévy byl použit Fisherův přesný test. Pro časnou rekanalizaci byli zahrnuti pouze pacienti, kteří dostali intravenózní trombolýzu (n=46). K posouzení vlivu věku, výchozího skóre NIHSS a průkazu antegrádního toku na 4rozměrné CTA na klinický výsledek byla provedena vícerozměrná logistická regrese; pacienti byli dichotomizováni na příznivý (modifikované skóre Rankinovy škály <2) a špatný výsledek (modifikovaná Rankinova škála >2). Všechny statistické analýzy byly provedeny pomocí programu Statistica (StatSoft Europe, Hamburg, Německo). Hladina statistické významnosti byla stanovena na P=0,05.

Výsledky

Ze 149 po sobě jdoucích pacientů, kteří podstoupili endovaskulární léčbu akutní ischemické cévní mozkové příhody v naší fakultní nemocnici v období od ledna 2009 do února 2012, mělo 71 pacientů s okluzí přední cirkulace k dispozici data z thinslice 4rozměrné CTA. Po vyloučení pacientů s neúplným pokrytím intrakraniální okluze na 4rozměrné CTA (n=1) a ipsilaterální okluze vnitřní krční tepny (n=13) byla pro konečnou analýzu k dispozici data od 57 pacientů. Demografické a klinické údaje pacientů jsou shrnuty v tabulce 1. Medián skóre NIHSS při prezentaci byl 16 (rozmezí 8-28). Průměrná doba mezi vznikem příznaků a MMCT byla 184 minut (8-624 minut). Uzavřené cílové cévy byly terminální vnitřní krkavice (vnitřní krkavice, n=7) a segmenty M1 (n=45) a M2 (n=5) střední mozkové tepny. Čtyřicet šest pacientů dostalo intravenózní trombolýzu, která byla zahájena ihned po vyšetření MMCT. Všem pacientům byla provedena mechanická trombektomie a ve studovaném souboru bylo použito několik různých zařízení pro obnovení průtoku a odstranění sraženiny. Kromě toho byla u 36 pacientů (63 %) použita intraarteriální aplikace rekombinantního tkáňového aktivátoru plazminogenu, nejčastěji po dosažení částečné mechanické rekanalizace. U tří ze 46 pacientů (6,5 %), kterým byla aplikována intravenózní trombolýza, byla na úvodní sérii DSA zjištěna časná rekanalizace. Konečný stav rekanalizace cévy byl TICI 0 nebo 1 u 7 pacientů (12 %), TICI 2a u 13 pacientů (23 %), TICI 2b u 12 pacientů (21 %) a TICI 3 u 25 pacientů (44 %). Šestnáct z 57 pacientů (28 %) mělo příznivý výsledek (skóre modifikované Rankinovy škály <2). U 28 pacientů (49 %) došlo při propuštění ke zlepšení skóre NIHSS alespoň o 4 body. Osm pacientů během hospitalizace zemřelo (14 %).

Na čtyřrozměrné CTA byl u 11 z 57 pacientů (19,3 %) prokázán antegrádní tok (tabulka 2, obrázek 1). Interrater spolehlivost pro přítomnost antegrádního toku byla značná (κ=0,79). Při zahrnutí pacientů s časnou rekanalizací (jakékoliv zvýšení skóre TICI na DSA oproti 4rozměrné CTA) předpovídala 4rozměrná CTA známky obrysu trombu na DSA nebo časnou rekanalizaci se 100,0% senzitivitou (95% interval spolehlivosti , 72,3-100,0%) a 97,9% specificitou (95% CI, 88,9-99,6%). Při vyloučení pacientů s časnou rekanalizací (n=3) předpovídala 4rozměrná CTA znaky obrysu trombu DSA se 100,0% senzitivitou (95% CI, 64,6-100,0 %) a 97,9% specificitou (95% CI, 88,9-99,6 %). U spCTA byla pozorována 40,0% senzitivita (95% CI, 16,8-68,7 %) a 87,2% specificita (95% CI, 74,8-94,0 %) pro detekci neúplných okluzí nebo časné rekanalizace (tab. 2). Při vyloučení pacientů s časnou rekanalizací poskytla spCTA 28,6% senzitivitu (95% CI, 8,2%-64,1%) a 87,2% specificitu (95% CI, 74,8%-94,0%).

Základní charakteristiky mezi pacienty s průkazem antegrádního toku na 4rozměrné CTA a pacienty s kompletní okluzí byly podobné, pokud jde o věk (průměr ± standardní odchylka: 76,3 ± 4,8 vs 70,7 ± 13,7 let; P=0,189), přítomné skóre NIHSS (medián : 13 vs 16 ; P=0,09) a čas od vzniku příznaků do zobrazení (průměr 193 ± 138 vs 179 ± 141 minut; P=0,765). Doba od zobrazení MMCT do angiograficky dokumentované rekanalizace (TICI ≥2b) byla významně kratší u pacientů s antegrádním průtokem (průměr 108±47 vs 146±44 minut; P=0,047). U pacientů s antegrádním průtokem bylo významně častěji dosaženo časné rekanalizace po intravenózní trombolýze (P=0,037). Nebyla zjištěna statisticky významná korelace mezi antegrádním průtokem a konečnou rekanalizací cévy (TICI ≥2b; P=0,41).

V multivariační analýze se jako významný prediktor příznivého výsledku ukázal pouze NIHSS při prezentaci (P=0,0029). Jak antegrádní průtok na 4rozměrné CTA (poměr šancí (OR), 5,13; 95% CI, 0,78-33,85; P=0,089), tak konečná rekanalizace TICI ≥2b (OR, 6,38; 95% CI, 0,74-54,88; P=0,091) vykazovaly trend ke zlepšení výsledku, aniž by dosáhly významnosti.

Diskuse

Předkládaná studie ukazuje, že čtyřrozměrnou CTA získanou ze souboru dat z volumetrického perfuzního CT lze použít k rozlišení antegrádního toku přes intravaskulární trombus (obr. 1) od retrográdního kolaterálního toku (obr. 2) s vysokou senzitivitou a specificitou a značnou interraterskou shodou (tab. 2). Pokud je nám známo, jedná se o první studii využívající čtyřrozměrnou CTA k neinvazivní analýze neúplných cévních uzávěrů u pacientů s akutní cévní mozkovou příhodou. Vyšetření MMCT je stále častěji uplatňovanou možností zobrazování akutních cévních mozkových příhod, která umožňuje detekci ischemických lézí a cévní patologie i v kritických stavech. Čtyřrozměrnou CTA lze snadno získat z volumetrického perfuzního CT bez potřeby dalšího kontrastu nebo radiační expozice; rekonstrukce a načtení obrazu trvá dalších 175 sekund. Prezentovanou metodiku lze tedy snadno reprodukovat v centrech, která již perfuzní CT provádějí.

Ve srovnání se čtyřrozměrnou CTA se konvenční spCTA zdála být méně vhodná pro hodnocení neúplných okluzí, protože poskytovala celkově nižší senzitivitu (40 % oproti 100 % u čtyřrozměrné CTA) a více falešně pozitivních výsledků (6 oproti 1; tabulka 2). Rozlišení úplných a neúplných okluzí na spCTA se opírá o nepřímé nálezy, jako je délka defektu náplně a relativní distribuce kontrastní látky v cévním řečišti distálně od místa okluze. Naše výsledky ukazují, že tyto nálezy, ačkoli jsou jistě užitečné, často nemusí umožnit přesné rozlišení kompletních a neúplných cévních okluzí. Zajímavé je, že pacienti s antegrádním průtokem mohou vykazovat silnou opacifikaci distálního cévního řečiště, kterou lze při spCTA přisoudit pouze kolaterálnímu průtoku (obrázek 1). Naše zjištění naznačují, že k opacifikaci distálního cévního řečiště u těchto pacientů přispívá jak kolaterální tok, tak i antegrádní tok, a že relativní míru přispění nemusí být snadné posoudit. Použití angiografických klasifikačních schémat, jako je škála TICI, na jednofázovou CTA nebo jiné statické angiografické snímky má tedy určité riziko nesprávného posouzení síly kolaterálního toku z důvodu přítomnosti neúplných okluzí. Zajímavé je, že předchozí vyšetřovatelé použili stupeň kolaterálního průtoku na spCTA k předpovědi výsledku léčby pacienta a odpovědi na endovaskulární léčbu.12-15 Bylo by zajímavé zjistit, kolik pacientů s dobrým kolaterálním průtokem na spCTA má antegrádní průtok a zda to může přispět k CTA vzhledu hustě opacifikovaného distálního cévního řečiště. Ačkoli je hodnocení stavu cév a kolaterál pomocí CTA jistě žádoucím prvkem ve studiích cévních mozkových příhod, je třeba mít toto omezení na paměti při použití škál, jako je TICI, v tomto prostředí. Při porovnávání čtyřrozměrné CTA a spCTA je třeba mít na paměti, že spCTA nabízí pokrytí krčních a kompletních intrakraniálních cév. Z tohoto důvodu by v klinickém prostředí akutní cévní mozkové příhody měla 4rozměrná CTA spíše doplňovat než nahrazovat spCTA.9

V našem souboru vykazovalo 11 pacientů (19,3 %) na 4rozměrné CTA známky antegrádního toku a 10 pacientů (17,5 %) mělo na angiografii známky obrysu sraženiny nebo časné rekanalizace. Tyto podíly jsou v dobrém souladu s dříve uváděnými hodnotami,8 což potvrzuje, že u značného počtu pacientů s cévní mozkovou příhodou dochází k antegrádnímu toku přes neúplné okluze. Přítomnost antegrádního toku může mít důležité klinické a prognostické uplatnění. Antegrádní tok zjištěný angiograficky byl dříve spojen se zvýšenou pravděpodobností rekanalizace cévy po intraarteriální trombolýze.6,8 Kromě toho byl dopplerovský sonografický průkaz reziduálního toku přes trombus spojen se zvýšenou mírou rekanalizace po intravenózní trombolýze.16 Dosud bylo stanoveno poměrně málo dalších prediktorů úspěšné rekanalizace po intravenózní trombolýze, včetně distálnějšího místa okluze,4,17 nepřítomnosti diabetu mellitu3 a nedávno kratší délky trombu.18 Pokud by bylo možné lépe předpovědět odpověď na trombolýzu, pak by se mohl zlepšit výběr pacientů pro agresivnější rekanalizační strategie včetně intraarteriální trombolýzy a mechanické trombektomie.

Včasná rekanalizace po přemosťující intravenózní trombolýze (n=46) byla významně pravděpodobnější a ve skutečnosti k ní došlo pouze u pacientů s průkazem antegrádního toku na 4rozměrné CTA (3 z 8; 37,5 %) oproti pacientům bez antegrádního toku (0 z 38). Naše výsledky tedy podporují hypotézu, že neúplné okluze cév reagují příznivěji na intravenózní trombolýzu, ačkoli náš vzorek pacientů s časnou rekanalizací je malý (n=3). Tato překvapivě nízká míra časné rekanalizace (6,5 %) ve skutečnosti podporuje nedávné zprávy ukazující nízkou míru časného znovuotevření cévy po intravenózní trombolýze na větším vzorku pacientů.4 Předchozí studie zabývající se touto problematikou uváděly míru úplné rekanalizace mezi 17 % a 46 %,3,19 ačkoli rekanalizace byla často hodnocena v pozdějších časových bodech. Naši srovnatelně nízkou míru časné rekanalizace lze částečně vysvětlit některými omezeními této studie. Vzhledem k retrospektivnímu designu existuje riziko značného výběrového zkreslení. Všichni zahrnutí pacienti byli vybráni k intraarteriální léčbě, což pravděpodobně vede k celkově vyšší frekvenci vyšší závažnosti cévní mozkové příhody a proximálnějších okluzí ve srovnání s méně vybranou populací akutních cévních mozkových příhod. Vyloučeni byli pacienti bez dostupných tenkovrstvých 4rozměrných CTA rekonstrukcí a pacienti s okluzí krční vnitřní krkavice. Pacienti obdrželi řadu různých možností léčby, včetně výhradně mechanické trombektomie a kombinované intravenózní trombolýzy a mechanické trombektomie s různými zařízeními. Použití intravenózního rekombinantního tkáňového aktivátoru plazminogenu po vyšetření MMCT a před endovaskulárním přístupem, i když umožňuje analýzu časné rekanalizace, je dalším omezením naší studie, protože přítomnost znaku obrysu sraženiny na DSA může být ovlivněna trombolýzou. Je však zajímavé, že žádný z pacientů, u nichž byla na 4rozměrné CTA zjištěna úplná okluze, neměl na DSA znak obrysu sraženiny.

Cílem zobrazovacích metod u akutní cévní mozkové příhody je nakonec nasměrovat rozhodnutí o léčbě, aby se zlepšil výsledek léčby pacienta. Současná studie sice prokázala trendy ke zlepšení výsledku v závislosti na konečné rekanalizaci a přítomnosti antegrádního toku, aniž by dosáhla významnosti. Vzhledem k tomu, že časná rekanalizace je důležitým prediktorem výsledku4 , považujeme za možné, že větší vzorek pacientů s antegrádním průtokem ji může odhalit jako prediktor příznivého výsledku. Vzhledem k množství použitých léčebných modalit, výběrovým kritériím a retrospektivnímu designu studie nelze klinické výsledky v naší studii snadno srovnávat s předchozími studiemi endovaskulární léčby cévních mozkových příhod. Celkově se výsledky pacientů přibližně shodovaly s výsledky uvedenými v klíčové studii cévní mozkové příhody Penumbra20 , což byl přístroj nejčastěji používaný v naší studii. Ve srovnání s novější metaanalýzou pacientů léčených přemosťujícím konceptem, která uváděla dobré výsledky ve 43-55 %,21 jsme však pozorovali poněkud skličující nízký podíl dobrých klinických výsledků (28 %) s konečnou mírou částečné nebo úplné (TICI ≥2b) rekanalizace 65 %. Další hodnocení klinické účinnosti endovaskulární léčby cévní mozkové příhody bude záviset na randomizovaných prospektivních studiích a vzhledem k uvedeným omezením bylo mimo rámec tohoto šetření.

Hlavním cílem tohoto šetření bylo tedy posoudit přesnost 4rozměrné CTA při studiu neúplných okluzí. Pro další zkoumání prognostického významu neúplných okluzí a jejich odpovědi na intravenózní a intraarteriální trombolýzu by byla žádoucí homogennější studijní populace. Zvláště zajímavé by bylo zjistit, zda má antegrádní průtok na 4rozměrné CTA prognostický význam v kohortě pacientů léčených výhradně intravenózní trombolýzou. Protože se však pokročilé zobrazování cévních mozkových příhod (včetně 4rozměrné CTA) často provádí za účelem třídění pacientů k agresivnějším možnostem endovaskulární léčby, může být tento design studie obtížněji realizovatelný. Přesto tato studie poskytuje důkaz o zvýšené míře odpovědi na trombolýzu a celkově kratší době do rekanalizace u pacientů s antegrádním průtokem. Tyto informace by měly být cenné při stratifikaci pacientů směrem k individuálnímu léčebnému přístupu. Je však zapotřebí dalších studií, které by posoudily, zda lepší míra odpovědi na intravenózní trombolýzu může u těchto pacientů snížit potřebu agresivnější léčby, nebo zda lepší technický úspěch a procedurální výsledky mohou z pacientů s antegrádním průtokem učinit ideální kandidáty na intervenční léčbu.6-8 Vzhledem k tomu, že jasné důkazy pro rutinní klinické použití endovaskulární léčby ještě nebyly stanoveny (zejména v souvislosti s nedávným zastavením studie Interventional Management of Stroke III), měl by být antegrádní tok dále hodnocen, protože může přispět k lepšímu výběru pacientů.

Závěry

V souhrnu tato studie ukazuje, že 4rozměrnou CTA lze použít k odlišení antegrádního toku přes neúplné cévní uzávěry od retrográdního kolaterálního toku s vysokou senzitivitou a specificitou. Diagnostická přesnost je lepší ve srovnání s jednofázovou CTA, která často nemusí umožnit adekvátní rozlišení obou stavů. Pacienti s antegrádním tokem mohou mít vyšší šanci na časnou rekanalizaci cévy po intravenózní trombolýze. Potenciál antegrádního průtoku na 4rozměrné CTA sloužit jako zobrazovací biomarker předpovídající odpověď na léčbu a výsledek léčby pacienta by měl být dále hodnocen, zejména s ohledem na to, že 4rozměrnou CTA lze snadno rekonstruovat z volumetrického perfuzního CT vyšetření bez dalšího kontrastu nebo radiační expozice.

Poděkování

Autoři děkují HansiJoachimu Helmsovi a Dr. Klausovi Jungovi z katedry lékařské statistiky naší univerzity za jejich rady.

Poznámky

.