Antibiotika pro astma?

Astma je závažným problémem veřejného zdraví, je nejčastějším chronickým onemocněním dětského věku a ve Spojených státech jím trpí téměř 5 milionů dětí. Třetina dětí s astmatem vyžaduje péči na pohotovosti, téměř 50 % ročních přímých nákladů na péči o astma je použito na financování hospitalizací a astma je podle odhadů zodpovědné za 11,8 milionu dní zameškaných ve škole každý rok . Je pravděpodobné, že astma je multifaktoriální onemocnění, které je výsledkem souhry genetické predispozice k alergickým onemocněním a faktorů životního prostředí. Stále více důkazů naznačuje, že jak akutní virové infekce (např. respirační syncytiální virus , virus parainfluenzy a infekce virem chřipky), tak chronické infekce (např. mykoplazmata, chlamydie a adenovirové infekce) hrají roli při spouštění alergického zánětu v dolních dýchacích cestách . Ačkoli je již dlouho známo, že infekce jsou spojeny s exacerbacemi astmatu, mechanismy, kterými infekce ovlivňují změny plicních funkcí, nejsou zcela objasněny. Epidemiologické studie naznačují, že akutní virové infekce v raném dětství, jako je infekce RSV, mohou hrát roli při rozvoji alergické diatézy. Kromě toho klinické i observační studie potvrzují souvislost mezi virovými infekcemi a exacerbacemi astmatu . Mohla by léčba nebo prevence specifických infekcí přerušit progresi od mírného nebo subklinického onemocnění k závažnějšímu fenotypovému projevu reaktivního onemocnění dýchacích cest, včetně funkčního omezení?

Zvířecí modely a experimentální infekce u lidí poskytly možnost studovat vliv infekce, zejména virové, na zánět a fyziologii plic. Ačkoli bylo prokázáno, že tyto infekce způsobují posuny ve specifické reaktivitě dýchacích cest, mechanismy zůstávají spekulativní . Je docela možné, že zvýšení zánětu dýchacích cest mění bronchokonstrikční odpověď na methacholin a histamin a výsledný zánět může urychlit zúžení hladkého svalstva, edém stěny dýchacích cest, produkci hlenu nebo kombinaci těchto 3 faktorů, což vede ke změnám reaktivity dýchacích cest. A přestože viry, jako je RSV, mohou změnit reaktivitu dýchacích cest u normálních jedinců, u osob s astmatem je tento účinek mnohem větší .

Prospektivní studie v tomto čísle časopisu Clinical Infectious Diseases poskytuje další důkazy o souvislosti infekce s hospitalizací dětí v souvislosti s astmatem. Celkem 170 dětí ve věku 2-15 let bylo hospitalizováno s akutním astmatem a rozděleno do 2 skupin: skupina 1 obsahovala 119 dětí se známou anamnézou astmatu a skupina 2 obsahovala 51 dětí, které byly hospitalizovány pro svůj první astmatický záchvat. Vzorky výtěrů z nosohltanu získané od všech dětí byly testovány na respirační viry (RSV, virus chřipky, virus parainfluenzy 1, 2 a 3 a adenovirus) pomocí imunofluorescence a kultivace, nikoli však pomocí PCR. Mycoplasma pneumoniae a Chlamydia pneumoniae byly testovány pomocí PCR a sérologických studií, ale za pozitivní na M. pneumoniae nebo C. pneumoniae byly považovány pouze děti s pozitivními výsledky sérologických testů (tj. detekovatelné IgM nebo čtyřnásobné zvýšení hladiny IgG).

Téměř polovina dětí ve studii měla v době exacerbace astmatu zjištěnou infekci. Virové infekce RSV nebo chřipkovým virem A nebo B se častěji vyskytovaly u dětí ve skupině 1 (18 z nich mělo takovou infekci) než u dětí ve skupině 2 (pouze 2 z nich měly takovou infekci). Jako nejčastější patogen spojený s akutní exacerbací astmatu byl však v obou skupinách identifikován M. pneumoniae. Celkem u 29 % dětí byl M. pneumoniae zjištěn během hospitalizace pro akutní astma. Navíc u 50 % dětí ve skupině 2 byl M. pneumoniae identifikován v době prvního astmatického záchvatu. Předchozí studie uvádějí, že nedávné nebo chronické infekce atypickými patogeny, jako jsou M. pneumoniae a C. pneumoniae, jsou spojeny s horší kontrolou onemocnění a vyšší mírou exacerbací. Jak se dalo očekávat, osoby s první akutní exacerbací astmatu byly spíše mladší a tvořily ∼30 % hospitalizací. Nicméně z těch, kteří podstoupili funkční plicní testy, mělo <50 % pozitivní výsledek methacholinového challenge testu a ti, kteří měli předchozí sípání, byli také kategorizováni jako osoby bez prevalence astmatu. Děti, u kterých byla v této studii stanovena diagnóza astmatu, zahrnovaly velmi heterogenní skupinu pacientů, z nichž mnozí pravděpodobně neměli astma podle definice v pokynech National Heart Lung and Blood Institute .

Jak Biscardi et al. přiznávají, jejich studie má řadu omezení. Příspěvek virů je pravděpodobně nedostatečně zastoupen, protože nebyly provedeny studie PCR. Rovněž nebyl zkoumán rhinovirus (který je údajně spojován s 25-60 % akutních exacerbací astmatu u dětí) ani koronavirus (údajně spojovaný s 15 % akutních exacerbací onemocnění u dětí) . Kromě toho přetrvávají otázky týkající se konkrétních laboratorních studií. Zvýšily by studie PCR na virové patogeny počet zjištěných izolátů? Byly použity optimální primery PCR pro detekci virových i atypických organismů? Jaká byla citlivost a specifičnost jednotlivých diagnostických testů? Byla použita „nejlepší“ metoda sérologického testování mykoplazmy? Lišily se parametry testu u subjektů různého věku? Byli by infekční agens detekováni u stejných subjektů v asymptomatických obdobích? V neposlední řadě stojí za zmínku, že nebyla zjištěna dobrá shoda mezi pozitivními výsledky PCR a pozitivními výsledky sérologického vyšetření na druh Mycoplasma.

Kumulativně však údaje potvrzují, že s akutními exacerbacemi astmatu, které vyžadují nemocniční péči, je spojeno více infekcí. Ačkoli o relativním významu jednotlivých infekcí a koinfekcí (např. chronických atypických infekcí s akutní virovou infekcí) ve vztahu k nemocnosti astmatem u dětí lze diskutovat, rostoucí počet vědeckých důkazů naznačuje, že různé akutní a chronické infekce (pravděpodobně nejdůležitější u těch, kteří mají genetickou predispozici k atopickým onemocněním) mohou být spojeny jak s prvním fenotypovým projevem onemocnění v dětství, tak s akutními exacerbacemi onemocnění a navíc mohou ovlivňovat přirozenou historii dětského astmatu. Ačkoli jsou počty v této studii malé, rozložení četnosti věku a infekce může vrhnout určité světlo na vztah konkrétních patogenů k riziku onemocnění v jednotlivých věkových skupinách. Je zřejmé, že vzhledem k omezením této studie a dalších dříve publikovaných studií je zapotřebí dalšího výzkumu.

Léčba akutního astmatu se po desetiletí nezměnila a teprve v posledních několika letech jsou k dispozici nové třídy léků. Ačkoli mnoho studií prokázalo souvislost mezi konkrétními infekcemi a akutními exacerbacemi astmatu, kauzalitu bylo obtížnější určit a u mnoha infekcí spojených s akutními exacerbacemi astmatu není k dispozici terapie zaměřená na eradikaci infekce. Konkrétně, jakou roli hraje současná nebo nedávná infekce způsobená druhem Mycoplasma v interakci s expozicí alergenu vedoucí ke zvýšené morbiditě onemocnění? Ačkoli osoby v této studii s prokázanou infekcí způsobenou druhy Mycoplasma nebo Chlamydia dostávaly antibiotika, dopad antimikrobiální léčby je skutečně neznámý, protože 62 % subjektů mělo přesto během jednoletého období sledování relapsy astmatu. Podávání antibiotik navíc nebylo randomizované (u těch, kteří antibiotika nedostali, nebyla zjištěna infekce) a nebyla zaznamenána žádná systematická měření závažnosti akutního onemocnění. Ačkoli bylo provedeno několik dalších studií, které testovaly roli antimikrobiální léčby u pacientů s astmatem a infekcí způsobenou druhy Mycoplasma nebo Chlamydia, tyto studie byly komplikovány nezaslepenými plány studií, obtížnou eradikací druhů Mycoplasma a Chlamydia a známými protizánětlivými účinky makrolidových antibiotik u pacientů s astmatem . Rutinní používání antibiotické terapie k léčbě všech akutních exacerbací astmatu by výrazně zvýšilo počet receptů vydávaných dětem a pravděpodobně by přispělo k rostoucí míře antibiotické rezistence způsobené rozsáhlým používáním antibiotik. Definitivní odpověď na otázku týkající se antibiotik a astmatu musí přinést až pečlivě navržené, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, randomizované klinické studie s definovanými objektivními měřítky závažnosti akutního onemocnění.

Shrnem lze říci, že nové imunologické a mikrobiologické techniky nám umožňují dále porozumět patogenní roli infekcí u astmatu. Vliv infekcí na výskyt a přirozený průběh atopických onemocnění, včetně astmatu, je komplexní a je pravděpodobně výsledkem vzájemného působení specifických patogenů, cest infekce a věku geneticky predisponovaného dítěte. Lepší pochopení úlohy těchto proměnných má důležité důsledky pro léčbu i prevenci atopických onemocnění. Článek Biscardiho a kol. v tomto čísle časopisu Clinical Infectious Diseases podporuje úvahy o testování a léčbě atypických infekcí u dětských sípavých onemocnění. Přestože nám však tato studie poskytuje další informace o úloze druhů Mycoplasma u onemocnění sípáním, jsme ještě daleko od doporučení rutinního testování na atypické infekce a antimikrobiální léčby u všech akutních epizod sípání. Skutečný průlom nastane, až budeme mít k dispozici citlivé a specifické rychlé diagnostické techniky u lůžka pacienta pro identifikaci patogenu a intervence, které budou racionálně a cíleně předcházet astmatickým příznakům vyvolaným těmito původci nebo je léčit. Do té doby zůstane léčba mnoha těchto infekcí, protože většina z nich je virové povahy, empirická a základem léčby budou β-agonisté a kortikosteroidy. Tato studie však poukazuje na to, že bychom měli mít zvýšené klinické podezření na podezření na atypické infekce u dětských sípavých onemocnění a zvážit jejich empirickou léčbu. Zda se tím změní výsledky, však zatím není známo.