APEX

Klinická otázka

Snižuje prodloužená tromboprofylaxe betrixabanem u akutně zdravotně nemocných pacientů výskyt VTE ve srovnání s enoxaparinem?

Bottom Line

U akutně zdravotně nemocných pacientů prodloužená doba podávání betrixabanu po dobu 35-42 dnů nesnížila primární cílový ukazatel asymptomatické proximální DVT nebo symptomatické VTE ve srovnání se standardním režimem podávání enoxaparinu po dobu 6-14 dnů.

Major Points

Hospitalizovaní zdravotně nemocní pacienti mají zvýšené riziko VTE během hospitalizace a po propuštění. Randomizované placebem kontrolované studie včetně studií MEDENOX, PREVENT a ARTEMIS prokázaly slibný přínos tromboprofylaxe LMWH v nemocnici s relativním snížením rizika o 45 až 63 %. Léčebně nemocní pacienti však mohou zůstat ohroženi VTE i v období po propuštění z nemocnice, přičemž až 56,6 % všech příhod VTE se vyskytuje po propuštění z nemocnice. Studie, jako je MAGELLAN, naznačují, že prodloužená profylaxe VTE rivaroxabanem může snížit míru rekurentní VTE na úkor nadměrného krvácení ve srovnání s profylaxí VTE enoxaparinem při standardní léčbě. Není jasné, zda prodloužená antikoagulace jiným DOAC může být účinná, aniž by se zvýšilo riziko klinicky významného krvácení.

Studie APEX (Acute Medically Ill VTE Prevention With Extended Duration Betrixaban) randomizovala 7513 akutně nemocných hospitalizovaných pacientů s rizikem VTE v poměru 1:1 k betrixabanu (perorální inhibitor faktoru Xa) po dobu 35-42 dnů nebo enoxaparinu po dobu 6-14 dnů. Byl proveden sekvenční, gate-keeping postup pro porovnání účinnosti betrixabanu s enoxaparinem ve třech postupně zahrnovaných kohortách: pacienti se zvýšenou hladinou D-dimerů (kohorta 1), pacienti se zvýšenou hladinou D-dimerů nebo věkem ≥75 let (kohorta 2) a všichni zařazení pacienti (celková populace). Neobvyklý statistický plán studie vyžadoval, aby v případě, že některá analýza rozdílů mezi skupinami nedosáhne statistické významnosti, byly ostatní analýzy považovány za průzkumné. V kohortě 1 nebyl mezi betrixabanem s prodlouženým trváním a enoxaparinem se standardním trváním zjištěn významný rozdíl v primárním cílovém ukazateli (6,9 % vs. 8,5 %; P=0,054). V důsledku toho se analýzy ostatních dvou kohort staly průzkumnými. V těchto kohortách byly výsledky ve prospěch betrixabanu s mírným zlepšením v kohortě 2 (5,6 % vs. 7,1 %; P=0,03) a v celkové populaci (5,3 % vs. 7,0 %; P=0,006). V důsledku předem stanoveného statistického plánu je však opět nutné tyto výsledky interpretovat jako průzkumné analýzy. Míra závažného krvácení byla podobná (0,7 % vs. 0,6 %; P=0,55). Autoři uzavírají, že betrixaban s prodlouženým trváním nezlepšuje míru primárního koncového ukazatele účinnosti u zdravotně nemocných pacientů se zvýšenou hodnotou D-dimerů, ale že explorace naznačují, že betrixaban může být přínosem pro určité podskupiny.

Mezi omezení této studie patří její atypický plán statistické analýzy, chybějící ultrazvukové údaje u 15 % pacientů a použití primárního složeného koncového ukazatele, který zahrnoval asymptomatické příhody VTE, které mají nejistý klinický význam. Nicméně betrixaban byl na základě této studie schválen FDA v červnu 2017 pro prodlouženou profylaxi VTE u hospitalizovaných lékařsky nemocných pacientů. Podle očekávání to vyvolalo kontroverzi vzhledem k tomu, že betrixaban je jedním z mála léků schválených FDA na základě studie, která nedosáhla svého primárního cílového ukazatele. Na rozdíl od FDA britský úřad NICE zamítl registraci betrixabanu na základě toho, že tato studie nesplnila svůj primární koncový bod.

Pokyny

K říjnu 2018 nebyly zveřejněny žádné pokyny, které by odrážely výsledky této studie.

Design

• Multicentrická, prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, dvojitě kontrolovaná, aktivně kontrolovaná studie fáze 3
• N=7513 randomizovaných v 1. fázi:1 (N=7441 zařazeno do modifikované studie se záměrem provést léčbu)treat populaci)
  • Betrixaban (n=3721)
    • Kohorta 1 (n=1914)
    • Kohorta 2 (n=2842)
    • Celková populace (n=3112)
  • Enoxaparin (n=3720)
    • Kohorta 1 (n=1956)
    • Kohorta 2 (n=2893)
    • Celková populace (n=3174)
• Nastavení: 460 míst ve 35 zemích
• Zařazení: 2012-2015
• Sledování: 30±5 dní po hodnocení 42. den
• Analýza:
  • Kohorta 1: pacienti se zvýšenou hladinou D-dimerů (≥ 2x horní hranice normálního rozmezí)
  • Kohorta 2: pacienti se zvýšenou hladinou D-dimerů (≥ 2x horní hranice normálního rozmezí)
  • : pacienti se zvýšenou hladinou D-dimerů nebo věkem ≥ 75 let
  • Celková populace: pacienti v populaci mITT se všemi hodnotitelnými cíli
• Primární výsledek:
  • Účinnost:
    • Asymptomatická proximální hluboká žilní trombóza mezi 32. a 47. dnem
    • Symptomatická proximální nebo distální hluboká žilní trombóza mezi 1. a 42. dnem
    • Symptomatická nefatální plicní embolie mezi 1. a 42. dnem
    • Smrt v důsledku žilní tromboembolie mezi 1. a 42. dnem
  • Bezpečnost: Závažné krvácení v kterémkoli okamžiku do 7 dnů po ukončení užívání všech studijních léků

Populace

Kritéria pro vyloučení

• Hospitalizace s jedním z následujících stavů:
  • Akutně dekompenzované srdeční selhání s předchozím symptomatickým chronickým srdečním selháním
  • Akutní respirační selhání s chronickým symptomatickým onemocněním plic
  • Akutní infekce bez septického šoku
  • Akutní revmatické onemocnění
  • Akutní ischemická cévní mozková příhoda s hemiparézou/paralýzou dolních končetin
• Rizikové faktory způsobilosti:
  • Věk ≥ 75 let
  • Věk 60-74 let se zvýšeným D-dimerem
  • Věk 40-59 let se zvýšeným D-dimerem a anamnézou VTE nebo rakoviny
• Imobilita:
  • ≥ 24 hodin pozorovaná nebo předpokládaná těžká imobilita
  • Pozorovaná nebo předpokládaná těžká nebo středně těžká imobilita po dobu ≥ 3 dalších dnů
• Předpokládaná ≥ 3 dny hospitalizace

Vyloučovací kritéria

• Stav vyžadující dlouhodobou antikoagulaci nebo anti-trombocytů
• Aktivní krvácení nebo vysoké riziko krvácení
• Kontraindikace antikoagulační léčby
• Obecné stavy, při kterých nejsou subjekty vhodné k účasti ve studii

Základní charakteristiky

Srovnání betrixaban vs. enoxaparinem

• Demografické údaje:
  • Věk: 76,6 vs. 76,2 let
  • Muži: 45,4 % vs. 45,8 %
• Index tělesné hmotnosti: 29,21 vs. 29,54
• Délka hospitalizace: 10 (7-14) vs. 10 (8-14) dní
• Současný inhibitor P-glykoproteinu: 18,0 % vs. 17,3 %
• Předchozí tromboprofylaxe ≤ 96 h: 51,3 % vs. 50,1 %
• Akutní zdravotní stav:
  • Srdeční selhání: 44,6 % vs. 44,5 %
  • Infekce: 29,6 % vs. 28,2 %
  • Respirační selhání: 11,9 % vs. 12,6 %
  • Ischemická mozková příhoda: 2,9 % vs. 3,1 %
• Rizikový faktor pro VTE:
  • Hladina D-dimerů ≥ 2× ULN: 62,3 % vs. 62,1 %
  • Věk ≥ 75 let: 68,5 % vs. 67,0 %
  • Rakovina v anamnéze: 12,4 % vs. 11,8 %
  • VTE v anamnéze: 8,3 % vs. 7,9 %
  • Srdeční selhání třídy NYHA III-IV v anamnéze: 22,7 % vs. 23,0 %
  • Současné akutní infekční onemocnění: 16,0 % vs. 16,5 %
  • Závažné varixy: 18,7 % vs. 18,4 %
  • Hormonální substituční léčba: 1,1 % vs. 0,8 %
  • Dědičná nebo získaná trombofilie: < 0,1 % vs. 0.1%

Intervence

• U pacientů bez těžké renální insuficience (CrCl ≥ 15 až < 30 ml/min) nebo současného užívání silného inhibitoru P-gp:
  • Po úvodní dávce dvou 80 mg tobolek betrixabanu nebo placeba byli účastníci randomizováni k:
    • Betrixaban: 80 mg PO jednou denně po dobu 35-42 dnů plus enoxaparin placebo jednou denně po dobu 10±4 dnů
    • Enoxaparin: 40 mg SC jednou denně po dobu 10±4 dnů a betrixaban placebo jednou denně po dobu 35-42 dnů
• Pro pacienty s těžkou renální insuficiencí (CrCl ≥ 15 až < 30 ml/min):
  • Po úvodní dávce dvou 40 mg tobolek betrixabanu nebo placeba byli účastníci randomizováni na:
    • Betrixaban: 40 mg PO jednou denně po dobu 35-42 dnů plus enoxaparin placebo jednou denně po dobu 10±4 dnů
    • Enoxaparin: 20 mg SC jednou denně po dobu 10±4 dnů a betrixaban placebo jednou denně po dobu 35-42 dnů
• Pro pacienty, kteří dostávají silný inhibitor P-gp:
  • Po úvodní dávce dvou 40 mg tobolek betrixabanu nebo placeba byli účastníci randomizováni na:
    • Betrixaban: 40 mg PO jednou denně po dobu 35-42 dnů plus enoxaparin placebo jednou denně po dobu 10±4 dnů
    • Enoxaparin: 40 mg SC jednou denně po dobu 10±4 dnů a betrixaban placebo jednou denně po dobu 35-42 dnů

Výsledky

Srovnání betrixaban vs. betrixaban. enoxaparin

Primární výsledek

VTE (kompozit asymptomatické proximální DVT, symptomatické proximální nebo distální DVT, symptomatické nefatální PE nebo úmrtí v souvislosti s VTE) Kohorta 1 6,9 % vs. 8,5 % (RR 0,81; 95% CI 0,65-1,00; P=0.054) Kohorta 2 5,6 % vs. 7,1 % (RR 0,80; 95% CI 0,66-0,98; P=0,03) Celá populace 5,3 % vs. 7,0 % (RR 0,76; 95% CI 0,63-0,92; P=0,006)

Druhotné výsledky

Symptomatická VTE Kohorta 1 1,3 % vs. 1,9 % (RR 0,67; 95% CI 0,42-1,07; P=0,09) Kohorta 2 1,0 % vs. 1.4% (RR 0,71; 95% CI 0,46-1,09; P=0,11) Celá populace 0,9% vs. 1,5% (RR 0,64; 95% CI 0,42-0,98; P=0,04) Primární výsledek účinnosti plus úmrtí z jakékoli příčiny Kohorta 1 11,5% vs. 12,9% (RR 0,89; 95% CI 0,75-1,05; P=0,16) Kohorta 2 9,8% vs. 10,9% (RR 0,90; 95% CI 0,77-1.04; P=0,15) Celková populace 9,2 % vs. 10,8 % (RR 0,85; 95% CI 0,73-0,98; P=0,02) Čistý klinický přínos (kompozit VTE a závažného krvácení) Kohorta 1 7,4 % vs. 8,9 % (RR 0,82; 95% CI 0,66-1,01; P=0,07) Kohorta 2 6,1 % vs. 7,4 % (RR 0,82; 95% CI 0,68-1,00; P=0.05) Celková populace 5,8 % vs. 7,3 % (RR 0,78; 95% CI 0,65-0,95; P=0,01)

Bezpečnostní výsledky

Velké krvácení Kohorta 1 0,6 % vs. 0,7 % (RR 0,88; 95% CI 0,44-1,76; P=0,72) Kohorta 2 0,7 % vs. 0,6 % (RR 1,19; 95% CI 0,66-2,11; P=0,56) Celková bezpečná populace 0,7 % vs. 0,7 % (RR 0,88; 95% CI 0,44-1,76; P=0,72) Kohorta 2 0,7 % vs. 0,6 % (RR 1,19; 95% CI 0,66-2,11; P=0,56).6% (RR 1,19; 95% CI 0,67-2,12; P=0,55) Závažné nebo klinicky relevantní nezávažné krvácení Kohorta 1 3,1% vs. 1,9% (RR 1,64; 95% CI 1,13-2,37; P=0,009) Kohorta 2 3,2% vs. 1,7% (RR 1,89; 95% CI 1,38-2,59; P<0,001) Celková bezpečná populace 3,1% vs. 1,6% (RR 1,97; 95% CI 1.44-2,68; P<0,001)

Analýza podskupin

Nebyly zjištěny žádné významné interakce mezi režimem studie a podskupinami.

Nežádoucí příhody

Jakákoli nežádoucí příhoda 54,0 % vs. 52,0 % Závažná nežádoucí příhoda 17,7 % vs. 16,6 % Smrt Jakákoli příčina: 5,7 % vs. 5,8 % Krvácení: <0,1% vs. <0,1% VTE: 0,4% vs. 0,7% Srdeční selhání nebo kardiogenní šok: 1,1% vs. 1,5% Porucha rytmu: 0,0 % vs. <0,1 % infarkt: 0,3 % vs. 0,2 % ischemická cévní mozková příhoda: 0,0 % vs. <0,1 % infarkt: 0,3 % vs. 0,2 % ischemická cévní mozková příhoda: 0,0 % vs: 0,6 % vs. 0,8 % Nekardiovaskulární příčina: Neurčená nebo neznámá příčina: 2,6 % vs. 2,0 %: Cévní mozková příhoda Jakákoli cévní mozková příhoda: 0,6 % vs. 0,5 %: 0,6 % vs. 1,1 % Ischemická cévní mozková příhoda: Přibližně 15 % zařazených pacientů mělo chybějící nebo nehodnotitelnou ultrasonografii a nebylo zahrnuto do hlavní analýzy účinnosti.

Financování

• Studii financovala společnost Portola Pharmaceuticals.
• Data byla shromážděna společností Pharmaceutical Product Development, Duke Clinical Research Institute a Percutaneous-Pharmacologic Endoluminal Revascularization for Unstable Syndromes Evaluation (PERFUSE).

Další čtení

1. Turpie AG & Profylaxe trombózy u akutně nemocného pacienta ve zdravotnictví: poznatky ze studie Prophylaxis in MEDical patients with ENOXaparin (MEDENOX). Am. J. Cardiol. 2000. 86:48M-52M.
2. Leizorovicz A et al. Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie dalteparinu pro prevenci žilního tromboembolismu u akutně nemocných zdravotnických pacientů. Circulation 2004. 110:874-9.
3. Cohen AT et al. Účinnost a bezpečnost fondaparinuxu v prevenci žilního tromboembolismu u starších akutních zdravotnických pacientů: randomizovaná placebem kontrolovaná studie. BMJ 2006. 332:325-9.
4. Amin AN et al. Duration of venous thromboembolism risk across a continuum in medically ill hospitalized patients [Trvání rizika žilního tromboembolismu u hospitalizovaných pacientů ve zdravotnickém zařízení]. J Hosp Med 2012. 7:231-8.