Aplikační efekt apatinibu u pacientů se selháním standardní léčby pokročilých zhoubných nádorů

Pokročilé zhoubné nádory jsou obtížně léčitelné. U většiny typů nádorových onemocnění je chemoterapie stále jednou z prvních možností léčby. Někteří pacienti však nemohou dodržet účinný cyklus chemoterapie a účinnost léčby a kvalita života jsou ovlivněny vedlejšími účinky chemoterapie. Při volbě léčby by měla být zvážena jak účinnost, tak dopad léčby na kvalitu života pacientů, aby se prodloužila doba přežití pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním a zlepšila kvalita života. S rozvojem precizní medicíny a hloubkového výzkumu rakoviny se očekává, že cílená léčba se stane novým průlomovým bodem v léčbě zhoubných nádorů. V současné době se v klinické léčbě uplatňují některá cílená léčiva, která v kombinaci s dalšími léčebnými metodami poskytnou nový terapeutický koncept pro standardní léčbu mnoha zhoubných nádorů.

V současné době se cílené léčbě věnuje velká pozornost a antiangiogenní cílená léčiva se stala jedním z horkých míst výzkumu. Apatinib je malá molekula inhibitoru tyrozinkinázy, která inhibuje VEGFR-2 a váže se na ligandy, jako je receptor pro vaskulární endoteliální růstový faktor VEGFR-2, a inhibuje tak nádorovou angiogenezi . V porovnání s léky, které cílí na VEGFR-1, má apatinib, který cílí na VEGFR-2, lepší antiangiogenní schopnost. Apatinib je jedním z nejslibnějších antiangiogenních cílových léčiv. V současné době je apatinib experimentálně studován u různých typů nádorových onemocnění. Výsledky potvrdily, že apatinib je účinnou metodou léčby zhoubných nádorů. Apatinib v kombinaci s chemoterapií nebo cílenou léčbou může dále zlepšit klinickou účinnost. Související experimenty navíc ukazují, že apatinib je lepší než jiné antiangiogenní léky a má dobrou bezpečnost. Proto je apatinib rozumný a účinný pro léčbu různých pokročilých nádorových onemocnění.

Na zasedání Americké společnosti klinické onkologie v roce 2014 někteří vědci informovali o randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii fáze III apatinibu jako léčby třetí linie pokročilého karcinomu žaludku a nádorů gastroezofageálního spojení. Výsledkem bylo, že mediány celkové doby přežití (4,7 a 6,5 měsíce) a PFS (1,8 a 2,6 měsíce) pacientů s pokročilým karcinomem žaludku a nádory gastroezofageální junkce byly ve skupině s apatinibem významně delší než ve skupině s placebem. Apatinib rovněž prokázal dobrou účinnost v klinických studiích fáze II metastazujícího triple-negativního karcinomu prsu , kde ORR činila 16,7 % a DCR 66,7 %. Kromě toho se apatinib používá i u dalších nádorů, včetně pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic a pokročilého karcinomu jater. Klinické studie fáze II u těchto nádorů naznačují, že apatinib může u pacientů významně prodloužit PFS a že pacienti vykazovali různé hodnoty ORR a DCR . V této studii měli pacienti ORR 16,1 %, DCR 64,5 % a medián PFS 2,66 měsíce, což je podobné výsledkům výše uvedené studie. Pacienti s více pokročilými malignitami a selháním léčby po standardním režimu, kteří byli léčeni apatinibem, stále vykazovali lepší výsledky. Navíc u pacientů se skóre ECOG 1 až 2 a < 3 metastatickými ložisky byly tyto ukazatele vyšší než u pacientů se skóre ECOG ≥ 3 a ≥ 3 metastázami (obojí P < 0,05), což naznačuje zlepšení fyzického stavu těchto pacientů. Čím nižší byl stupeň progrese nádoru, tím lepší byl terapeutický účinek apatinibu.

Studie ukázaly, že apatinib může inhibovat efluxní čerpání zprostředkované P-glykoproteinem (ATP-vázající kazeta, člen podrodiny B 1 transportního genu, ABCB1), proteinem 1 spojeným s lékovou rezistencí (MRP1), ATP-binding cassette sub-family C member 1 transporter gene (ABCC1), breast cancer resistance protein (BCRP) a ATP-binding cassette sub-family G member 2 (ABCG2) a zvrátit tak multirezistenci u solidních nádorových buněk . Kromě toho může apatinib také snížit fosforylaci extracelulárním signálem regulované kinázy 1/2 a fosforylaci proteinkinázy B, vyvolat apoptózu a inhibovat proliferaci multirezistentních leukemických buněk HL-60 a zvýšit usmrcující účinek párové léčby doxorubicinem na leukemické buňky s vysokou expresí ABCB-1 . V této studii byly ORR, DCR a PFS pacientů léčených režimy druhé a třetí linie mírně vyšší než u pacientů léčených režimem první linie, což naznačuje, že pacienti s lékovou rezistencí na chemoterapii druhé a třetí linie mohou být stále schopni dosáhnout dobrého léčebného účinku pomocí apatinibu. Nebyl však zjištěn žádný významný rozdíl v době DCR nebo PFS mezi pacienty léčenými různými režimy (P > 0,05), což může souviset s malou velikostí vzorku. Je třeba poznamenat, že antiangiogenní léky mají také problém s lékovou rezistencí, která je může po určité době léčby učinit neúčinnými. V případě recidivy nádoru může být tento účinek způsoben na nádoru nezávislými signálními cestami VEGFR, které jsou kompenzovány jinými signálními cestami. Existuje také mnoho klinických studií, které se pokoušely kombinovat apatinib s chemoterapií za účelem kontroly lékové rezistence.

Mezi různými typy nádorů má neuroendokrinní karcinom poměrně vysoký stupeň malignity a je náchylný k recidivám a metastazování. V současné době je hlavní léčbou chirurgický zákrok. Pokročilí pacienti jsou relativně rezistentní na chemoterapii, v úvahu přichází oktreotid a everolimus. Sunitinib a další se podávají jako léky první volby. Ze 3 pacientů s neuroendokrinním karcinomem v této studii 1 pacient progredoval při léčbě třetí linií a dosáhl parciální remise po léčbě apatinibem. Doba PFS byla 11,5 měsíce. Další 2 pacienti si udržovali stabilní onemocnění s dobou PFS > 9 měsíců. Tyto 3 pacientky lék stále užívaly; u 1 pacientky s karcinomem endometria došlo k částečné úlevě a doba PFS byla 4,6 měsíce; 1 pacientka s karcinomem děložního hrdla rovněž dosáhla stabilního onemocnění a udržovala PFS po dobu 6,2 měsíce; tato pacientka v současné době užívá udržovací léčbu. Tento výsledek naznačuje, že apatinib může u výše uvedených nádorů dosáhnout lepších výsledků než u jiných typů nádorů. V současné době neexistuje účinná cílená léčba triple negativního karcinomu prsu a hlavní léčbou je stále chemoterapie. Tato studie zahrnovala 10 pacientek s pokročilým karcinomem prsu, z nichž 7 mělo pokročilý triple-negativní karcinom prsu. Po aplikaci apatinibu došlo u 1 pacientky k částečné úlevě, 3 pacientky dosáhly stabilního onemocnění a medián doby PFS byl 1,1 měsíce. Apatinib tak může být účinnou léčbou pro pacientky s triple-negativním karcinomem prsu, které mají omezené možnosti léčby a špatnou prognózu. Vzhledem k širokému záběru typů onemocnění v této studii byla velikost vzorku jednotlivých typů onemocnění malá a hodnota výsledků analýzy je omezená. V dalších studiích by se mohlo uvažovat o dalším rozšíření velikosti vzorku nebo by se mohl dále studovat jeden typ onemocnění.

V této studii byly nejčastějšími nežádoucími účinky hypertenze, neutropenie a syndrom ruka-noha, podobně jako v jiné literatuře . Většina pacientů však může pokračovat v užívání léku po jeho snížení nebo vysazení a tolerance je dobrá. Mezi našimi pacienty zemřel 1 pacient, který byl při užívání apatinibu léčen kapecitabinem, na krvácení do mozku v důsledku trombocytopenie ve stadiu IV. Neexistuje žádný definitivní základ, který by prokázal, že apatinib v kombinaci s chemoterapií je lepší než monoterapie, a je třeba provést přísnou klinickou studii, která by prozkoumala účinnost a bezpečnost tohoto režimu a našla vhodnou skupinu pro chemoterapii.

.