Arimidex 1mg potahované tablety
Farmakoterapeutická skupina: Inhibitory enzymů, ATC kód: L02B G03
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Arimidex je silný a vysoce selektivní nesteroidní inhibitor aromatázy. U žen po menopauze vzniká estradiol především přeměnou androstendionu na estron prostřednictvím enzymového komplexu aromatázy v periferních tkáních. Estron se následně přeměňuje na estradiol. Bylo prokázáno, že snížení hladiny cirkulujícího estradiolu má příznivý účinek u žen s karcinomem prsu. U žen po menopauze vyvolal Arimidex v denní dávce 1 mg supresi estradiolu o více než 80 % pomocí vysoce citlivého testu.
Arimidex nemá žádnou progestagenní, androgenní ani estrogenní aktivitu.
Denní dávky Arimidexu až do 10 mg nemají žádný vliv na sekreci kortizolu nebo aldosteronu, měřenou před nebo po standardním testu s adrenokortikotropním hormonem (ACTH). Doplňky kortikoidů proto nejsou zapotřebí.
Klinická účinnost a bezpečnost
Pokročilý karcinom prsu
Léčba první linie u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu
Dvě dvojitě zaslepené, kontrolované klinické studie podobného designu (studie 1033IL/0030 a studie 1033IL/0027) byly provedeny za účelem posouzení účinnosti přípravku Arimidex ve srovnání s tamoxifenem jako léčby první linie u lokálně pokročilého nebo metastazujícího karcinomu prsu u postmenopauzálních žen s pozitivními nebo neznámými hormonálními receptory. Celkem 1 021 pacientek bylo randomizováno k podávání 1 mg přípravku Arimidex jednou denně nebo 20 mg tamoxifenu jednou denně. Primárními cílovými ukazateli obou studií byly doba do progrese nádoru, míra objektivní odpovědi nádoru a bezpečnost.
U primárních koncových ukazatelů studie 1033IL/0030 prokázala, že Arimidex měl statisticky významnou výhodu oproti tamoxifenu v době do progrese nádoru (poměr rizik (HR) 1,42, 95% interval spolehlivosti (CI) , medián doby do progrese 11,1 a 5,6 měsíce pro Arimidex, resp. tamoxifen, p=0,006); míra objektivní odpovědi nádoru byla u Arimidexu a tamoxifenu podobná. Studie 1033IL/0027 ukázala, že Arimidex a tamoxifen měly podobnou míru objektivní nádorové odpovědi a dobu do progrese nádoru. Výsledky sekundárních koncových ukazatelů podporovaly výsledky primárních koncových ukazatelů účinnosti. V léčebných skupinách obou studií došlo k příliš malému počtu úmrtí, než aby bylo možné vyvodit závěry o rozdílech v celkovém přežití.
Léčba druhé linie u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu
Arimidex byl studován ve dvou kontrolovaných klinických studiích (studie 0004 a studie 0005) u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu, u kterých došlo k progresi onemocnění po léčbě tamoxifenem pro pokročilý nebo časný karcinom prsu. Celkem 764 pacientek bylo randomizováno k podávání buď jedné denní dávky 1 mg nebo 10 mg přípravku Arimidex nebo megestrol acetátu 40 mg čtyřikrát denně. Primárními proměnnými účinnosti byly doba do progrese a míra objektivní odpovědi. Vypočítána byla také míra prodlouženého (více než 24 týdnů) stabilního onemocnění, míra progrese a přežití. V obou studiích nebyly zjištěny významné rozdíly mezi léčebnými rameny s ohledem na žádný z parametrů účinnosti.
Adjuvantní léčba časného invazivního karcinomu prsu u pacientek s pozitivními hormonálními receptory
V rozsáhlé studii fáze III provedené u 9 366 postmenopauzálních žen s operabilním karcinomem prsu léčených po dobu 5 let (viz níže) bylo prokázáno, že Arimidex je statisticky lepší než tamoxifen v přežití bez onemocnění. U prospektivně definované populace s pozitivními hormonálními receptory byl pozorován větší rozsah přínosu pro přežití bez nemoci ve prospěch Arimidexu oproti tamoxifenu.
Tabulka 3 Souhrn koncových bodů ATAC: 5letá analýza ukončení léčby
a Přežití bez nemoci zahrnuje všechny případy recidivy a je definováno jako první výskyt lokoregionální recidivy, kontralaterálního nového karcinomu prsu, vzdálené recidivy nebo úmrtí (z jakéhokoli důvodu).
b Přežití bez nemoci je definováno jako první výskyt vzdálené recidivy nebo úmrtí (z jakéhokoli důvodu).
c Doba do recidivy je definována jako první výskyt lokoregionální recidivy, kontralaterální nové rakoviny prsu, vzdálené recidivy nebo úmrtí z důvodu rakoviny prsu.
d Doba do vzdálené recidivy je definována jako první výskyt vzdálené recidivy nebo úmrtí z důvodu rakoviny prsu.
e Počet (%) pacientek, které zemřely.
Kombinace přípravku Arimidex a tamoxifenu neprokázala žádný přínos v účinnosti ve srovnání s tamoxifenem u všech pacientek ani u populace s pozitivními hormonálními receptory. Toto léčebné rameno bylo ze studie vyřazeno.
Při aktualizovaném sledování s mediánem 10 let se ukázalo, že dlouhodobé srovnání účinků léčby přípravkem Arimidex oproti tamoxifenu je v souladu s předchozími analýzami.
Adjuvantní léčba časného invazivního karcinomu prsu u pacientek s pozitivními hormonálními receptory léčených adjuvantním tamoxifenem
Ve studii fáze III (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group 8) prováděné ve 2,579 postmenopauzálních žen s časným karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory, které podstoupily chirurgický zákrok s radioterapií nebo bez ní a bez chemoterapie (viz níže), byl přechod na přípravek Arimidex po 2 letech adjuvantní léčby tamoxifenem statisticky lepší v přežití bez onemocnění ve srovnání s ponecháním na tamoxifenu, a to po mediánu sledování 24 měsíců.
Tabulka 4 Koncový bod studie ABCSG 8 a souhrn výsledků
Dvě další podobné studie (GABG/ARNO 95 a ITA), z nichž v jedné pacientky podstoupily operaci a chemoterapii, a také kombinovaná analýza ABCSG 8 a GABG/ARNO 95 tyto výsledky podpořily.
Bezpečnostní profil přípravku Arimidex v těchto 3 studiích odpovídal známému bezpečnostnímu profilu stanovenému u postmenopauzálních žen s časným karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory.
Denzita kostních minerálů (BMD)
Ve studii fáze III/IV (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate ) bylo 234 postmenopauzálních žen s časným karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory, které byly naplánovány k léčbě přípravkem Arimidex 1 mg/den, rozděleno do skupin s nízkým, středním a vysokým rizikem podle existujícího rizika zlomeniny křehkosti. Primárním parametrem účinnosti byla analýza hustoty kostní hmoty bederní páteře pomocí skenování DEXA. Všechny pacientky dostávaly léčbu vitaminem D a vápníkem. Pacientky ve skupině s nízkým rizikem dostávaly samotný Arimidex (N=42), pacientky ve skupině se středním rizikem byly randomizovány na Arimidex plus risedronát 35 mg jednou týdně (N=77) nebo Arimidex plus placebo (N=77) a pacientky ve skupině s vysokým rizikem dostávaly Arimidex plus risedronát 35 mg jednou týdně (N=38). Primárním cílovým ukazatelem byla změna hustoty kostní hmoty bederní páteře oproti výchozímu stavu po 12 měsících.
Dvanáctiměsíční hlavní analýza ukázala, že u pacientek, které již měly střední až vysoké riziko zlomeniny křehkosti, nedošlo při léčbě pomocí přípravku Arimidex 1 mg/den v kombinaci s risedronátem 35 mg jednou týdně ke snížení hustoty kostní hmoty (hodnoceno podle hustoty kostního minerálu bederní páteře pomocí DEXA skenování). Kromě toho byl ve skupině s nízkým rizikem léčené samotným přípravkem Arimidex 1 mg/den pozorován pokles BMD, který nebyl statisticky významný. Tyto výsledky se odrazily v sekundární proměnné účinnosti, kterou byla změna celkové BMD kyčlí oproti výchozí hodnotě po 12 měsících.
Tato studie poskytuje důkaz, že použití bisfosfonátů by mohlo být zváženo při léčbě možného úbytku kostních minerálů u postmenopauzálních žen s časným karcinomem prsu, které mají být léčeny přípravkem Arimidex.
Pediatrická populace
Arimidex není indikován k použití u dětí a dospívajících. Účinnost nebyla u studované pediatrické populace stanovena (viz níže). Počet léčených dětí byl příliš omezený na to, aby bylo možné vyvodit spolehlivé závěry o bezpečnosti. Nejsou k dispozici žádné údaje o možných dlouhodobých účincích léčby přípravkem Arimidex u dětí a dospívajících (viz bod 5.3).
Evropská léková agentura upustila od povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Arimidex u jedné nebo několika podskupin pediatrické populace u malého vzrůstu v důsledku nedostatku růstového hormonu (GHD), testotoxikózy, gynekomastie a McCune-Albrightova syndromu (viz bod 4.).2).
Krátký vzrůst v důsledku nedostatku růstového hormonu
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie hodnotila 52 pubertálních chlapců (ve věku 11 až 16 let včetně) s GHD léčených po dobu 12 až 36 měsíců přípravkem Arimidex 1 mg/den nebo placebem v kombinaci s růstovým hormonem. Pouze 14 subjektů užívajících Arimidex dokončilo 36 měsíců.
Nebyl pozorován žádný statisticky významný rozdíl oproti placebu u parametrů souvisejících s růstem, tj. předpokládané výšky v dospělosti, výšky, SDS (skóre standardní odchylky) a rychlosti růstu. Údaje o konečné výšce nebyly k dispozici. Přestože počet léčených dětí byl příliš omezený na to, aby bylo možné vyvodit spolehlivé závěry o bezpečnosti, byla v rameni s přípravkem Arimidex ve srovnání s placebem zaznamenána zvýšená četnost zlomenin a trend ke snížení hustoty kostních minerálů.
Testotoxikóza
Otevřená, nesrovnávací, multicentrická studie hodnotila 14 pacientů mužského pohlaví (ve věku 2 až 9 let) s familiární mužskou předčasnou pubertou, známou také jako testotoxikóza, léčených kombinací přípravku Arimidex a bikalutamidu. Primárním cílem bylo posoudit účinnost a bezpečnost tohoto kombinovaného režimu po dobu 12 měsíců. Třináct ze 14 zařazených pacientů dokončilo 12 měsíců kombinované léčby (jeden pacient byl ztracen ze sledování). Nebyl zjištěn žádný významný rozdíl v rychlosti růstu po 12 měsících léčby ve srovnání s rychlostí růstu během 6 měsíců před vstupem do studie.
Studie gynekomastie
Studie 0006 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie 82 pubertálních chlapců (ve věku 11-18 let včetně) s gynekomastií trvající déle než 12 měsíců léčených přípravkem Arimidex 1 mg/den nebo placebem denně po dobu až 6 měsíců. Mezi skupinou léčenou přípravkem Arimidex 1 mg a skupinou s placebem nebyl pozorován žádný významný rozdíl v počtu pacientů, u nichž došlo po 6 měsících léčby ke zmenšení celkového objemu prsů o 50 % nebo více.
Studie 0001 byla otevřená farmakokinetická studie s více dávkami přípravku Arimidex 1 mg/den u 36 pubertálních chlapců s gynekomastií trvající méně než 12 měsíců. Sekundárním cílem bylo vyhodnotit podíl pacientů se snížením vypočteného objemu gynekomastie obou prsů dohromady oproti výchozímu stavu nejméně o 50 % mezi 1. dnem a po 6 měsících léčby ve studii a snášenlivost a bezpečnost pacientů. Zmenšení celkového objemu prsů o 50 % nebo více bylo po 6 měsících pozorováno u 56 % (20/36) chlapců.
Studie McCune-Albrightova syndromu
Studie 0046 byla mezinárodní, multicentrická, otevřená průzkumná studie přípravku Arimidex u 28 dívek (ve věku 2 až ≤ 10 let) s McCune-Albrightovým syndromem (MAS). Primárním cílem bylo zhodnotit bezpečnost a účinnost přípravku Arimidex 1 mg/den u pacientek s MAS. Účinnost studijní léčby byla založena na podílu pacientek splňujících definovaná kritéria týkající se vaginálního krvácení, kostního věku a rychlosti růstu.
Nebyla pozorována žádná statisticky významná změna v četnosti dnů vaginálního krvácení při léčbě. Nebyly zaznamenány žádné klinicky významné změny v Tannerově stádiu, průměrném objemu vaječníků nebo průměrném objemu dělohy. Nebyla pozorována žádná statisticky významná změna v rychlosti nárůstu kostního věku při léčbě ve srovnání s rychlostí během výchozího období. Rychlost růstu (v cm/rok) byla významně snížena (p<0,05) od doby před léčbou přes měsíc 0 až po měsíc 12 a od doby před léčbou po druhých 6 měsíců (měsíc 7 až měsíc 12).