Azilsartan: Současné poznatky a perspektivy v léčbě hypertenze

BY admin
|

Abstrakt

Hypertenze je stále globální pandemií s obrovskou mortalitou, morbiditou a finanční zátěží pro zdravotnický systém. Bohužel většina pacientů s hypertenzí by nakonec k dosažení cílového krevního tlaku (TK) potřebovala kombinaci dvou nebo více léků. Za tímto účelem je vítaným znamením nástup účinnějších antihypertenziv. Blokátory receptorů pro angiotenzin (ARB) jsou základními kameny léčby hypertenze v každodenní praxi. Mezi všemi ARB se ve většině dosavadních studií „head-to-head“ ukázal jako účinnější azilsartan. Azilsartan je nejnovějším ARB schváleným pro léčbu hypertenze s vyšší účinností a minimálními vedlejšími účinky. Tento přehled zdůrazňuje úlohu azilsartanu v léčbě hypertenze v současné době.

1. Úvod

Hypertenze je stále celosvětovou zdravotní pandemií způsobující obrovskou mortalitu a morbiditu. Podílí se na téměř polovině úmrtí na KVO a cévní mozkovou příhodu . Bohužel již není nemocí západního světa a v samotné jižní Asii trpí hypertenzí téměř třetina populace . Situaci ještě zhoršují údaje z nedávného průzkumu NHANES, podle nichž je míra léčby tohoto onemocnění pouze 71-80 %, zatímco celková míra kontroly je žalostná a dosahuje 45-50 % . A co je ještě důležitější, většina z nich by k dosažení cílového krevního tlaku potřebovala dvě nebo více kombinací léků .

Léky zaměřené na systém renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) jsou základem léčby hypertenze. Do seznamu blokátorů RAAS patří čtyři třídy molekul: inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE), blokátory angiotenzinových receptorů (ARB), antagonisté mineralokortikoidních receptorů a přímé inhibitory reninu (DRI) (obrázek 1). Antagonisté aldosteronu jsou primárně vyhrazeni pro rezistentní hypertenzi, zatímco hlavní studie DRI nesplnily své primární koncové body. Proto mezi modulátory RAAS v každodenní praxi hypertenze patří ACEi a ARB. Vzhledem k příznivému profilu nežádoucích účinků volí mnoho praktických lékařů jako léčbu první volby ARB místo ACEi.

Obrázek 1
Léčiva působící na renin angiotenzin aldosteronový systém. ACE – angiotenzin konvertující enzym, ACE-i – inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu, ARB – blokátor angiotenzinových receptorů, DRI – přímý inhibitor reninu, MRA – antagonista mineralokortikoidních receptorů a AT1 – angiotenzin 1.

2. Vývoj ARB u hypertenze

ARB působí prostřednictvím inhibice receptoru pro angiotenzin II typu 1 a snižují nežádoucí účinky spojené s RAAS. Prvním ARB, který byl schválen pro léčbu hypertenze, byl losartan, a to již v roce 1986 . Do března 2018 schválil Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) 8 ARB pro různé indikace. V chronologickém pořadí seznam zahrnuje losartan, valsartan,kandesarten, irbesartan,eposartan, telminsartan, olmesartan a azilsartan, který je nejnovějším přírůstkem (obrázek 2).

Obrázek 2
Míle vývoje různých ARB. Eprosartan byl dalším ARB vyvinutým v roce 1992 společností Glaxo Smithkline, ale u nás nebyl uveden na trh, i když byl schválen USFDA; losartan získal schválení USFDA až v roce 1995.

Jako ARB způsobují na dávce závislé snížení periferní rezistence, snižují účinek aldosteronu na ledviny a periferní cévy včetně snížení tonu hladké svaloviny cév. ARB se úspěšně používají při léčbě hypertenze, ischemické choroby srdeční, srdečního selhání, chronického onemocnění ledvin a dalších různých stavů. Vzhledem k rozdílné afinitě k angiotenzinovému receptoru a dalším mechanismům se různé ARB liší svou farmakokinetikou a farmakodynamikou v lidském organismu. Hlavní studie různých ARB schválené v naší zemi pro léčbu hypertenze jsou LIFE (losartan), ROADMAP (olmesartan), VALUE (valsartan) a ON TARGET (telmisartan) (viz tabulka 1).

.

ARB Hlavní studie Počet pacientů Rok Hlavní zjištění
Losartan Život 9193 2002 Losartan zabraňuje větší kardiovaskulární morbiditě a úmrtí než atenolol při podobném snížení krevního tlaku a je lépe tolerován. Zdá se, že losartan přináší výhody nad rámec snížení krevního tlaku
Telmesartan ONTARGET 25,620 2008 Telmisartan byl ekvivalentní ramiprilu u pacientů s cévním onemocněním nebo diabetem s vysokým rizikem a byl spojen s menším výskytem angioedému. Kombinace obou léčivých látek byla spojena s větším počtem nežádoucích účinků bez zvýšení prospěšnosti
Olmesartan ROADMAP 1147 2015 Přídavná léčba blokátorem receptorů angiotenzinu, olmesartanem, nezlepšila klinický výsledek u pacientů s hypertenzí a chronickým srdečním selháním (ChSS) léčených inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE), β-blokátory, nebo obojím
Valsartan VALUE 15,425 2004 Hypotéza s ekvivalentní výší kontroly krevního tlaku, valsartan sníží srdeční morbiditu a mortalitu více než amlodipin u pacientů s hypertenzí s vysokým kardiovaskulárním rizikem se nepodařilo prokázat
Nerovné snížení krevního tlaku může být příčinou rozdílů mezi skupinami ve výsledcích specifických pro danou příčinu. Tato zjištění zdůrazňují význam rychlé kontroly krevního tlaku u hypertenzních pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem
Tabulka 1
Pivotní studie ARB a jejich klíčová zjištění.

3. Azilsartan: ARB s rozdílem

Azilsartan medoxomil (vývojový kód: TAK-491) byl vyvinut společností Takeda Global Research & Development Centre, Inc, USA a v únoru 2011 získal schválení FDA pro léčbu hypertenze u dospělých . Azilsartan je nyní celosvětově schválen pro léčbu hypertenze buď jako proléčivo (azilsartan medoxomil), nebo jako primární sloučenina.

4. Mechanismus účinku, farmakodynamika a farmakokinetika

Azilsartan medoxomil je proléčivo, které je hydrolyzováno v gastrointestinálním traktu, než se vstřebá do systému. Azilsartan působí proti angiotenzinu II v závislosti na dávce. Po podání azilsartanu zdravým osobám se zvýšily plazmatické koncentrace angiotenzinu I a II, zatímco plazmatická aktivita reninu se zvýšila, zatímco plazmatické koncentrace aldosteronu se snížily. Azilsartan nezpůsobuje žádné klinicky významné účinky na sérový sodík nebo draslík. Po perorálním podání je biologická dostupnost azilsartanu medoxomilu přibližně 60 % s dosažením maximální plazmatické koncentrace během 1,5 až 3 hodin. Neexistuje žádná interakce s potravou na biologickou dostupnost azilsartanu .

Azilsartan je úzce příbuzný kandesartanu s větší účinností a prodlouženým trváním účinku ve srovnání s jinými ARB. Na rozdíl od kandesartanu, který musí být pro lepší biologickou dostupnost podáván perorálně jako proléčivo (kandesartan cilexetil), je azilsartan stejně účinný buď jako esterové proléčivo (azilsartan medoxomil) nebo samotná primární sloučenina. Azilsartan obsahuje oxo-oxadiazolový kruh, který se nevyskytuje v žádném z klinicky schválených ARB, díky čemuž je azilsartan méně kyselý a více lipofilní než ostatní

5. Srovnání s ostatními sartany: Klinické důkazy

Všechny hlavní head-to-head randomizované kontrolované studie ukazují, že azilsartan vykazuje silnější antihypertenzní účinek než kterýkoli jiný lék ve své třídě. Tento silný antihypertenzní účinek zahrnuje lepší klinický systolický krevní tlak (SBP), diastolický krevní tlak (DBP) a 24hodinový ambulantní krevní tlak (obrázek 3, tabulka 2).

Obrázek 3
Srovnání azilsartanu a ostatních blokátorů RAAS v klinických studiích pro snížení 24hodinového průměrného systolického krevního tlaku (SBP, měřeného ambulantním monitorováním tlaku) od výchozí hodnoty. Blokátory RAAS použité jako srovnávací rameno v různých studiích byly následující: White a kol., valsartan 320 mg (fialový sloupec) a olmesartan 40 mg (zelený sloupec); Bonner a kol., ramipril 10 mg; Bakris a kol., olmesartan 40 mg; Sica a kol., valsartan 320 mg; Rakugi a kol, kandesartan.

.

Významné studie/studie azilsartanu
Design Počet pacientů Kritéria pro zařazení Doba trvání Dávka Primární výsledek Výsledky
Sica et al. RCT, dvojitě zaslepená, kontrolovaná placebem 984 SBP 150-180 mm Hg a 24hodinový průměrný SBP 130-170 mm Hg 24 týdnů Azilsartan 40 nebo 80 mg OD vs. 50 mg OD. valsartan 320 mg OD Změna 24hodinového průměrného SBP podle ABPM od výchozí hodnoty Azilsartan 40 mg (-14,9) a 80 mg (-15,3) významně zlepšil 24hodinový průměrný SBP (-11,3)
Bakris et al. RCT, dvojitě zaslepená, kontrolovaná placebem 1275 SBP 150-180 mm Hg nebo 24hodinový průměrný SBP 130-170 mm Hg 6 týdnů Azilsartan 20, 40, 80 mm Hg OD vs. olmesartan 40 mg OD vs. placebo Změna 24hodinového průměrného SBP podle ABPM od výchozí hodnoty Azilsartan 80 mg (-14,6) významně zlepšil průměrný SBP oproti olmesartanu (-12,6) () 40 mg dávka byla noninferiorní vůči olmesartanu
White et al. RCT, dvojitě zaslepená, kontrolovaná placebem 1291 SBP 150-180 mm Hg a 24hodinový průměrný SBP 130-170 mm Hg 6 týdnů Azilsartan 40, 80 mg OD vs. olmesartan 40 mg OD vs. olmesartan 40 mg OD. valsartan 320 mg OD Změna 24hodinového SBP podle ABPM od výchozí hodnoty Azilsartan 80 mg (-14,5) významně zlepšil průměrný SBP více než olmesartan (-11,7) a valsartan (-10,2). Azilsartan 40 mg (-13,4) noninferiorní k olmesartanu
Rakugi et al. RCT, dvojitě zaslepená, kontrolovaná placebem 622 Esenciální hypertenze I.-II. stupně 16 týdnů Azilsartan 20-40 mg OD vs. 0,5 ml. kandesartan 8-12 mg OD Změna SBP, DBP a ABPM vsedě Azilsartan významně zlepšil DBP (-12,4) vs. kandesartan (-9,8) () a SBP azilsartan (-21,8) vs. kandesartan (-17.5) ()
Gitt et al. (registr EARLY) Prospektivní, observační, národní, multicentrický registr 3849 >18 let, esenciální hypertenze 12 měsíců Azilsartan 40 a 80 mg vs. azilsartan 40 a 80 mg. ACE-inhibitor (hlavně ramipril 10 mg) Změna klinického SBP, DBP a ABPM Azilsartan 40 a 80 mg snižoval klinický systolický TK i průměrný ambulantní systolický TK významně více než ramipril v dávce 10 mg. Klinický SBP -20,6 + -0,9 u 40 mg a -21,2 ± 0,9 u 80 mg Vs. ramipril -12,2 ± 0,9
Takagi et al. Meta-analýza 6152 Esenciální hypertenze – Azilsartan 40 mg vs. kontrola Změna SBP a DBP Rozdíl snížení SBP -4,2 mm Hg; rozdíl snížení DBP -2,58; SBP (ABPM) -3,33 mm Hg; DBP (ABPM) -2.12 mm Hg ()
Kario et al. RCT 668 Hypertenze I. a II. stupně 8 týdnů Azilsartan 20 mg vs. 20 mg. amlodipin 5 mg Spánkové ABPM U osob >60 let podobná míra kontroly TK ve spánku, a to navzdory trendu upřednostňujícímu amlodipin (35% vs. 30 %)
Tabulka 2
Hlavní studie s azilsartanem a jejich výsledky.

V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii Sica et al. porovnávali azilsartan medoxomil a valsartan u primární hypertenze pomocí ambulantního a klinického měření tlaku . Ve studii azilsartan 40 mg (-14,9 mm Hg) a 80 mg (-15,3 mm Hg) významně zlepšil 24hodinový průměrný SBP než valsartan (-11,3 mm Hg; ).

Bakris et al. porovnávali azilsartan medoxomil s olmesartanem medoxomilem u 1275 pacientů s primární hypertenzí. Azilsartan v dávce 80 mg (-14,6 mm Hg) významně zlepšil průměrný SBP ve srovnání s olmesartanem (-12,6 mm Hg; ), zatímco dávka azilsartanu 40 mg (-13,5 mm Hg) nebyla horší než olmesartan. V této studii byl azilsartan dobře snášen a při maximální dávce byl účinnější než nejvyšší dávka olmesartanu medoxomilu .

White et al. porovnávali azilsartan 40-80 mg s valsartanem 320 mg a olmesartanem 40 mg ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované RCT . Výsledky studie ukázaly, že azilsartan 80 mg (-14,5) významně zlepšil průměrný SBP více než olmesartan (-11,7) a valsartan (-10,2). Azilsartan medoxomil v dávce 40 mg (-13,4 mm Hg) byl rovněž noninferiorní ve srovnání s olmesartanem v dávce 40 mg (-1,4 mm Hg).

Další RCT srovnávající azilsartan v dávce 20-40 mg oproti kandesartanu v dávce 8-12 mg provedená Rakugim a kol. ukázala významné zlepšení DBP (-12,4 vs. -9.).8; ) a SBP (-21,8 vs -17,5; ) u azilsartanu, stejně jako 24hodinový ambulantní krevní tlak .

Prospektivní, observační, multicentrický registr EARLY v Německu porovnával pacienty, u kterých byla zahájena monoterapie zahrnující buď azilsartan, nebo ACE-inhibitor . Výsledky ukázaly, že azilsartan medoxomil poskytl statisticky významné, i když malé zlepšení kontroly krevního tlaku. Více pacientů užívajících azilsartan dosáhlo cílových hodnot krevního tlaku oproti inhibitorům ACE (61,1 % oproti 56,4 %; ).

Nakonec Takagi et al. provedli metaanalýzu, která zahrnovala celkem 6152 pacientů ze 7 randomizovaných kontrolovaných studií s azilsartanem . Souhrnná analýza naznačila významné snížení změn TK u pacientů randomizovaných na 40 mg azilsartanu oproti kontrolní léčbě (klinický SBP: klinický DBP: -4,20 mm Hg; 95% CI: -6,05 až -2,35 mm Hg; ; klinický DBP: -2,58 mm Hg; 95% CI: -3,69 až -1,48 mm Hg; ; 24hodinový průměrný SBP: -SBP: -3,33 mm Hg; 95% CI: -4,74 až -1,93 mm Hg; ; a 24hodinový průměrný DBP: -2,12 mm Hg; 95% CI: -2,74 až -1,49 mm Hg; ). Metaanalýza dospěla k závěru, že u pacientů s hypertenzí vedla léčba azilsartanem k většímu snížení krevního tlaku.

6 . Azilsartan v kombinované léčbě

V literatuře je k dispozici několik studií srovnávajících kombinovanou léčbu azilsartanem a většina z nich používala azilsartan v kombinaci s chlorthalidonem. V největší takové studii Cushman et al. porovnávali kombinaci azilsartanu (40/80 mg) a chlortalidonu s kombinací olmesartanu (40 mg) a hydrochlorothiazidu . Zařadili 1071 pacientů s hypertenzí 2. stupně a hodnotili průměrný tlak ABPM (systolický tlak) po 12 týdnech. Kombinovaná léčba založená na azilsartanu snižovala systolický krevní tlak (ABPM) lépe než režimy založené na olmesartanu ( pro všechna srovnání, obrázek 4).

Obrázek 4
Klinické studie přímého srovnání kombinované léčby s azilsartanem pro snížení průměrného systolického krevního tlaku od výchozí hodnoty. 24hodinový systolický tlak měřený pomocí ABPM; použitý klinický systolický tlak; AZT – azilsartan; CLT – chlortalidon; HCTZ – hydrochlorothiazid; a OLM – olmesartan.

Podobně Bakris a kol. srovnávali režim azilsartan plus chlortalidon s azilsartanem s hydrochlorothiazidem u 609 pacientů se středně těžkou až těžkou hypertenzí . Dávka azilsartanu byla 40 mg, zatímco dávky diuretika byly titrovány od 12,5 mg do 25 mg. Pokles klinického systolického tlaku oproti výchozí hodnotě byl vyšší u režimu založeného na chlortalidonu (-37,8 mm Hg oproti -32,8 mm Hg, resp. ).

Zajímavé je, že účinnost snižování krevního tlaku byla zachována jak u bělošské, tak u černošské rasy, jak prokázali Ferdinand et al . V této souhrnné analýze ze dvou RCT vedla kombinace na bázi azilsartanu i monoterapie k lepší kontrole krevního tlaku jak u černochů, tak u bělochů, pokud byla porovnána s režimem na bázi olmesartanu.

7 . Azilsartan: účinky nad rámec kontroly krevního tlaku

Vzhledem ke svým inverzním agonistickým účinkům má azilsartan potenciální účinky nad rámec kontroly krevního tlaku, které zahrnují zmírnění škodlivých účinků angiotenzinu II, jako je srdeční hypertrofie, fibróza, inzulinová rezistence a stabilizace koronárních plátů .

U pacientů se srdečním selháním se zachovanou ejekční frakcí (HfpEF) zlepšil azilsartan parametry diastolické funkce levé komory . Sakomoto et al. ve své studii u patnácti pacientů s HfpEF zjistili, že poměr E/e‘ mitrálního prstence při echokardiografii se při léčbě azilsartanem po šesti měsících snížil, zatímco při léčbě kandesartanem nedošlo k žádné změně. To bylo přesto srovnatelné se snížením krevního tlaku u obou léků. Azilsartan také ve studii snížil srdeční frekvenci, zatímco kandesartan nikoliv.

Azilsartan také zlepšil endoteliální dysfunkci lépe než amlodipin, jak bylo hodnoceno pomocí průtokem zprostředkované dilatace v brachiální tepně. Ve skupině dvaceti čtyř hypertoniků bylo při tříměsíční léčbě azilsartanem dosaženo lepší průtokem zprostředkované dilatace, vyšší plazmatické reninové aktivity a nižší plazmatické hladiny aldosteronu . Léčba azilsartanem byla také spojena se zlepšením parametrů arteriální tuhosti (hodnoceno pomocí rychlosti karoticko-femorální pulzové vlny) po 6 měsících .

Ve studii CHAOS, kterou publikovali Sezai a kol. byl studován účinek azilsartanu a olmesartanu na plazmatickou reninovou aktivitu, aldosteron II a angiotenzin u pacientů s esenciální hypertenzí po kardiochirurgickém výkonu . Studie CHAOS zahrnovala kromě primárního koncového bodu také index hmotnosti levé komory (LVMI), odhadovanou glomerulární filtraci (eGFR) a vyšetření moči jako sekundární koncový bod. Plazmatické hladiny reninu se mezi skupinami nelišily, ale hladiny aldosteronu a angiotenzinu II byly nižší u ramene s olmesartanem. Z hlediska eGFR a vyšetření moči nebyl mezi oběma skupinami žádný rozdíl. LVMI byl významně nižší ve skupině s olmesartanem než ve skupině s azilsartanem ().

Byla publikována analýza nákladové efektivity mezi různými kombinovanými terapiemi na bázi ARB . Ukázalo se, že maximální přírůstkovou nákladovou efektivitu má kombinovaná terapie azilsartan plus chlorthalidon, následovaná terapií na bázi losartanu plus hydrochlorthiazidu. Vzhledem ke zvýšené účinnosti byla skupina založená na azilsartanu dominantní i přes nárůst ceny.

8. Nežádoucí účinky léku

Různé nežádoucí účinky léku pozorované v klinických studiích zahrnují závratě (8,9 %), zvýšení sérového kreatininu (3,6 %), únavu (2 %), průjem (2 %), hypotenzi (1,7 %) a synkopu (0,3 %) . Hypotenze byla nejčastější příčinou přerušení léčby při monoterapii, zatímco zvýšený sérový kreatinin a závratě byly nejčastějšími příčinami v kombinaci s chlortalidonem. Mezi další nežádoucí účinky hlášené výrobcem patří únava, svalové křeče, nevolnost a abnormality v hemogramu. Zvýšení sérového kreatininu bylo často přechodné a souviselo s velkým poklesem krevního tlaku. Byly zhoršeny vysokým věkem (>75 let) a také současným podáváním diuretik. Podobně výrobci upozorňují, že jedinci s nedostatkem objemu a soli jsou náchylnější k hypotenzním účinkům přípravku. Stejně jako u jiných ARB by neměl být podáván během těhotenství.

9. Přípravek se nesmí podávat během těhotenství. Současné indikace

ARB má mezi současnými léky nejlepší profil spokojenosti pacientů (hodnocený podle nejnižší míry přerušení léčby) . Vzhledem k množství údajů, které prokazují superioritu azilsartanu při kontrole krevního tlaku, lze doporučit, že všude tam, kde není krevní tlak kontrolován při kombinované léčbě s ARB nebo bez něj, může být přidání azilsartanu nebo nahrazení jiných ARB azilsartanem přijatelným přístupem. Také u hypertenze de novo je azilsartan atraktivní možností. U pacientů, jejichž krevní tlak je již dobře kontrolován jinými ARB, však není přechod na azilsartan nezbytně nutný. Tento lék je v nedávných doporučeních ACC/AHA pro hypertenzi z roku 2017 uveden jako ARB první volby . Azilsartan byl také použit v klíčové studii SPRINT, která nově definovala cíle krevního tlaku . Na základě údajů z dostupných klinických studií je v tabulce 3 shrnuta dávková ekvivalence azilsartanu a ostatních ARB.

.

Ekvivalence dávky azilsartanu s jinými ARB
Azilsartan Valsartan 320 mg Sica et al.
Azilsartan Olmesartan 40 mg White et al.
Azilsartan Ramipril 10 mg Gitt et al.
Azilsartan Amlodipin 5 mg Kario a Hoshide
Tabulka 3
Ekvivalence dávek azilsartanu s jinými sartany na základě dostupných údajů.

10. Závěr

Hypertenze je celosvětovou pandemií s obrovskou morbiditou a mortalitou. Bohužel míra informovanosti a kontroly zůstává i v západním světě neutěšená. Azilsartan je nejnovějším ARB, který byl přidán do armamentaria hypertenze (obrázek 5). Ukázal se jako účinný ARB, který prokázal lepší kontrolu krevního tlaku v monoterapii i v kombinované léčbě nejen proti ostatním ARB, ale i proti jiné třídě antihypertenziv. Tento lék se stává lékem první volby u pacientů, jejichž TK není navzdory kombinované léčbě na cílové hodnotě. U hypertenze de novo jsou ARB často volbou první volby vzhledem k jejich lepší snášenlivosti a účinnosti. V tomto scénáři je na uvážení ošetřujícího lékaře, zda zahájí léčbu jakýmkoli ARB podle svého výběru, ale díky množství výše uvedených údajů je azilsartan atraktivním ARB první volby.

Obrázek 5
Sdělení pro domácí použití.

Konflikty zájmů

Autoři prohlašují, že nejsou ve střetu zájmů.