Belatacept a dlouhodobé výsledky při transplantaci ledvin
Účastníci studie
Obrázek 1.Obrázek 1. Počet pacientů, kteří byli zařazeni, podstoupili randomizaci a dokončili studii
Pacienti, kteří mohli být hodnoceni, byli ti, kteří byli sledováni po dobu nejméně 84 měsíců nebo kteří zemřeli nebo došlo ke ztrátě štěpu do 84. měsíce. LI označuje méně intenzivní, LTE dlouhodobé prodloužení a MI intenzivnější.
Účastníci byli náhodně zařazeni do léčebné skupiny v období od 13. ledna 2006 do 14. června 2007. Z 666 pacientů, kteří podstoupili randomizaci a transplantaci, bylo léčeno 660 pacientů; 153 z 219 pacientů léčených intenzivnějším režimem belataceptu, 163 z 226 pacientů léčených méně intenzivním režimem belataceptu a 131 z 215 pacientů léčených cyklosporinem bylo sledováno po celé 84měsíční období (obr. 1) a byly analyzovány všechny dostupné údaje. Medián doby sledování pro každou léčebnou skupinu byl 84,0 měsíce (rozmezí: intenzivnější belatacept 0,2 až 84,0 měsíce, méně intenzivní belatacept 0,03 až 84,0 měsíce a cyklosporin 0,07 až 84,0 měsíce) (viz tabulka S1 v doplňkové příloze, která je k dispozici s plným textem tohoto článku na NEJM.org). Údaje o dodržování medikace byly shromažďovány až do 36. měsíce a jsou shrnuty v tabulce S1 v Doplňkové příloze.
Účinnost
Obrázek 2.Obrázek 2. Kaplanovy-Meierovy křivky pro přežití pacientů a štěpů.
Panel A ukazuje Kaplanovu-Meierovu křivku pro složený koncový bod přežití pacientů a štěpů. Panel B ukazuje Kaplanovu-Meierovu křivku pro individuální příspěvek přežití pacienta. Panel C ukazuje Kaplanovu-Meierovu křivku pro individuální příspěvek přežití štěpu s cenzurou údajů pro pacienty, kteří zemřeli.
Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace
Obrázek 3.Obrázek 3. Rychlost glomerulární filtrace v období od 1. do 84. měsíce.
Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) byla stanovena pomocí modelování s opakovanými měřeními, přičemž čas byl kategoriální proměnnou. I sloupce označují 95% intervaly spolehlivosti.
Průměrná eGFR se během prvních 7 let zvyšovala u obou režimů na bázi belataceptu, ale klesala u režimu na bázi cyklosporinu (obrázek 3). Ve 12., 36., 60. a 84. měsíci byly průměrné hodnoty eGFR 67,0, 68,9, 70,2 a 70,4 ml za minutu na 1,73 m2 tělesného povrchu u intenzivnějšího belataceptu a 66,0, 68,9, 70,3 a 72,1 ml za minutu na 1,73 m2 u méně intenzivního belataceptu. Odpovídající hodnoty pro cyklosporin byly 52,5, 48,6, 46,8 a 44,9 ml za minutu na 1,73 m2. Odhadované rozdíly v eGFR významně zvýhodňovaly jednotlivé režimy belataceptu oproti cyklosporinu (P<0,001 pro celkový léčebný účinek jednotlivých režimů belataceptu).
Sklonová analýza změny od 1. měsíce do 84. měsíce ukázala, že u pacientů náhodně přiřazených k intenzivnějšímu režimu belataceptu došlo k nárůstu průměrné eGFR o 1,5 %.30 ml za minutu na 1,73 m2 za rok (95% CI, 0,83 až 1,77) a ti, kterým byl přidělen méně intenzivní režim, měli přírůstek 1,39 ml za minutu na 1,73 m2 za rok (95% CI, 0,93 až 1,84). Za stejné období došlo u pacientů náhodně přiřazených k cyklosporinu k poklesu průměrné eGFR (-1,04 ml za minutu na 1,73 m2 za rok; 95% CI, -1,53 až -0,54). Sklony eGFR se mezi belataceptem a cyklosporinem v průběhu času významně lišily. Interakční efekt mezi léčbou a časem odvozený z modelu se smíšenými efekty významně zvýhodňoval každý režim belataceptu oproti cyklosporinu (P<0,001).
Pro analýzu, ve které byly hodnoty eGFR, které chyběly z důvodu úmrtí nebo ztráty štěpu, imputovány jako nula, byly průměrné hodnoty eGFR ve 12., 36., 60. a 84. měsíci 64 %.3, 64,8, 63,9 a 62,0 ml za minutu na 1,73 m2 u intenzivnějšího režimu belataceptu a 63,8, 65,2, 65,2 a 63,3 ml za minutu na 1,73 m2 u méně intenzivního režimu. Odpovídající hodnoty pro cyklosporin byly 49,8, 44,3, 39,1 a 36,6 ml za minutu na 1,73 m2. Po imputaci chybějících hodnot zůstaly rozdíly v eGFR významně ve prospěch belataceptu (P<0,001 pro celkový léčebný účinek jednotlivých režimů belataceptu oproti cyklosporinu). Výsledky analýzy založené na sklonu s imputací ukázaly mírné zvýšení průměrné eGFR od 1. do 84. měsíce u pacientů náhodně přiřazených k intenzivnějšímu režimu belataceptu (0,20 ml za minutu na 1,73 m2 za rok; 95% CI, -0,38 až 0,5 %).78) a pacientů přiřazených k méně intenzivnímu režimu (0,38 ml za minutu na 1,73 m2 za rok; 95% CI, -0,18 až 0,95), zatímco u pacientů náhodně přiřazených k cyklosporinu došlo k poklesu průměrné eGFR (-1,92 ml za minutu na 1,73 m2 za rok; 95% CI, -2,51 až -1,32). Po imputaci chybějících hodnot zůstal interakční efekt mezi léčbou a časem významně ve prospěch jednotlivých režimů belataceptu (P<0,001).
Bezpečnost
Tabulka 1.Tabulka 1. Kumulativní četnosti výskytu vybraných nežádoucích příhod.
V 84. měsíci byly kumulativní četnosti závažných nežádoucích příhod pro intenzivnější a méně intenzivní režimy belataceptu a pro cyklosporin 70,8 %, 68,6 % a 76,0 %. Nejčastějšími nežádoucími příhodami v každé léčebné skupině byly závažné infekce. Kumulativní incidence závažných infekcí byla 10,6, 10,7 a 13,3 příhod na 100 osoboroků expozice léčbě do 84. měsíce u pacientů náhodně zařazených do intenzivnějšího režimu belataceptu, u pacientů zařazených do méně intenzivního režimu a u pacientů zařazených do cyklosporinu (tabulka 1).
Kumulativní míra výskytu rakoviny byla 2,1, 1,8 a 2,6 na 100 osoboroků expozice u intenzivnějšího režimu belataceptu, méně intenzivního režimu a cyklosporinu (tabulka 1 a tabulka S7 v Doplňkové příloze). Všechny případy posttransplantační lymfoproliferativní poruchy kromě 1 se vyskytly během prvních 24 měsíců. Mezi pacienty, o nichž bylo před transplantací známo, že jsou EBV pozitivní, byl 1 případ lymfoproliferativního onemocnění, který se vyskytl mezi 12. a 24. měsícem po transplantaci, hlášen ve skupině zařazené do intenzivnějšího režimu belataceptu (míra výskytu, 0.1 případ na 100 osoboroků); 2 případy, které se vyskytly během prvních 12 měsíců po transplantaci, byly hlášeny ve skupině zařazené do méně intenzivního režimu belataceptu (míra výskytu, 0,2 případu na 100 osoboroků); a 1 případ, který se vyskytl mezi 60 a 72 měsíci po transplantaci, byl hlášen ve skupině užívající cyklosporin (míra výskytu, 0.1 případ na 100 osoboroků).
Mezi EBV negativními pacienty byly ve skupině zařazené do intenzivnějšího režimu belataceptu hlášeny 2 případy lymfoproliferativního onemocnění, z nichž 1 se vyskytl během prvních 12 měsíců po transplantaci a 1 mezi 12 a 24 měsíci po transplantaci (míra výskytu, 1.6 případů na 100 osoboroků) a 1 případ, který se vyskytl během prvních 12 měsíců po transplantaci, byl hlášen ve skupině užívající cyklosporin (míra výskytu, 0,6 případů na 100 osoboroků). Potransplantační lymfoproliferativní porucha se nevyskytla u žádného z EBV negativních pacientů, kteří byli náhodně zařazeni do méně intenzivního režimu s belataceptem.
Protilátky specifické pro dárce
Absolutní podíl pacientů, u kterých se do 7. roku objevily protilátky specifické pro dárce, je uveden na obrázku S1 v Doplňkové příloze podle léčebné skupiny. Kaplan-Meierovy kumulativní míry rozvoje dárcovsky specifických protilátek v 36., 60. a 84. měsíci byly 1,2 %, 1,9 % a 1,9 % u intenzivnějšího režimu belataceptu a 3,4 %, 4,6 % a 4,6 % u méně intenzivního režimu. Odpovídající hodnoty pro cyklosporin byly 8,7 %, 16,2 % a 17,8 %. Kaplan-Meierova kumulativní míra vzniku dárcovsky specifických protilátek byla významně nižší u každého režimu s belataceptem než u cyklosporinu (P<0,001). Informace o specifických třídách protilátek jsou uvedeny na obrázku S1 v doplňkové příloze
.