Bezpečnost a snášenlivost donepezilu v dávkách do 20 mg/den: výsledky pilotní studie u pacientů s Alzheimerovou chorobou

Východiska: Donepezil je licencován pro léčbu mírné až středně těžké Alzheimerovy choroby (AD) v dávkách 5-10 mg/den a nedávno byl v USA schválen pro těžkou AD. Četné studie naznačují, že donepezil v dávce 10 mg/den přináší další kognitivní a funkční výhody oproti dávce 5 mg/den. Vyšší dávky donepezilu, pokud jsou bezpečné a dobře snášené, by mohly pacientům s AD přinést další výhody.

Cíl: Zhodnotit bezpečnost a snášenlivost donepezilu v dávkách 15 a 20 mg/den.

Metoda: 24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná pilotní studie provedená na dvou výzkumných pracovištích v USA. Zařazení pacienti (muži a ženy; ve věku 50-86 let) měli diagnózu pravděpodobné AD v mírném až středně těžkém stadiu (skóre Mini-Mental State Examination 10-26). Všichni pacienti byli před zařazením do studie léčeni donepezilem v dávce 10 mg/den po dobu 12-30 měsíců. Pacienti (n = 31) byli randomizováni v poměru 1 : 1, aby dostávali buď standardní dávku donepezilu (donepezil 10 mg/den plus placebo 5 mg/den v týdnech 1-12; donepezil 10 mg/den plus placebo 10 mg/den v týdnech 13-24), nebo vyšší dávku donepezilu (donepezil 15 mg/den v týdnech 1-12; donepezil 20 mg/den v týdnech 13-24). Primárními cílovými ukazateli byla snášenlivost (stanovená na základě sledování přerušení léčby, úprav dávky a nežádoucích účinků) a bezpečnost (stanovená na základě sledování nežádoucích účinků, fyzikálních vyšetření, klinických laboratorních testů a EKG). Psychometrická měření (Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale , MMSE a Clinician’s Interview-Based Impression of Change with caregiver information ) a farmakokinetické/farmakodynamické parametry byly sekundárními výsledky.

Výsledky: Žádný pacient ze studie neodstoupil a nevyskytly se žádné závažné nežádoucí příhody ani úmrtí. Ve 24. týdnu 15 z 16 pacientů ve skupině s vyšší dávkou tolerovalo maximální dávku 20 mg/den; u jednoho pacienta došlo k trvalému snížení dávky na donepezil 15 mg/den. Ve skupině se standardní dávkou tolerovalo do konce studie donepezil 10 mg/den plus placebo 10 mg/den 14 z 15 pacientů; u jednoho pacienta došlo k trvalému snížení dávky na donepezil 10 mg/den plus placebo 5 mg/den. K dočasnému snížení dávky došlo u dvou pacientů (jeden z každé skupiny). Hlášené nežádoucí příhody odpovídaly očekávání pro donepezil a všechny byly mírné až střední intenzity. Nežádoucí příhody považované za možná nebo pravděpodobně související s léčbou byly hlášeny u tří pacientů ve skupině se standardní dávkou a u šesti pacientů ve skupině s vyšší dávkou. U jednoho pacienta ve skupině s vyššími dávkami byla hlášena ztráta hmotnosti jako možná nebo pravděpodobně související s léčbou. Průměrné změny na EKG nebyly v obou skupinách klinicky významné a výskyt bradykardie byl srovnatelný. V žádném z psychometrických ukazatelů nebyl mezi skupinami pozorován rozdíl v léčbě. Farmakokinetické analýzy ukázaly, že zvýšení dávky donepezilu bylo spojeno se zvýšením plazmatických koncentrací donepezilu oproti výchozí hodnotě.

Závěr: V této malé pilotní studii u pacientů s mírnou až středně těžkou formou AD již stabilizovaných na donepezilu v dávce 10 mg/den se dávky donepezilu 15 a 20 mg/den jevily jako bezpečné a dobře snášené. Tyto výsledky odůvodňují zahájení větších klinických studií zaměřených na zkoumání účinnosti a bezpečnosti dávek donepezilu vyšších než 10 mg/den u pacientů s AD.