Bronzová cukrovka

Primární poruchy metabolismu železa: Poruchy spojené se sníženou tvorbou hepcidinu (dědičná hemochromatóza typu 1-3)

Dědičná hemochromatóza spojená s HFE (typ 1). HFE hemochromatóza je nejčastější genetické onemocnění u osob severoevropského původu (Milman a Pedersen, 2003). Údaje ze studie Hemochromatosis and Iron Overload Screening ukazují, že 0,44 % bílé populace Spojených států je homozygotem pro C282Y, mutaci HFE, která je nejsilněji spojena s klinickým přetížením železem. Prevalence heterozygotů C282Y je v bělošské populaci přibližně 10 %. Druhá častá mutace HFE, H63D, je ve skutečnosti rozšířenější, ale obvykle je spojena s mírnějším fenotypem (2,0 %). Složená heterozygotnost pro C282Y a H63D se vyskytuje u 2,4 % bílé populace (Adams et al., 2005).

Mutace HFE (obvykle C282Y nebo H63D) jsou přítomny u 85-90 % pacientů s hereditární hemochromatózou ve Spojených státech (Bomford, 2002). Missense mutace v HFE, jako je C282Y, snižují produkci hepcidinu, což způsobuje zvýšenou mobilizaci železa z enterocytů do oběhu (Adams a Barton, 2007; Dunn et al., 2007). HFE asociovaná hemochromatóza je autozomálně recesivní onemocnění. Významné přetížení železem se vyskytuje především u homozygotů pro mutaci C282Y a méně často u homozygotů H63D. Složení heterozygoti pro C282Y a H63D mohou mít známky přetížení železem, zejména pokud mají základní faktor, který může zhoršovat ukládání železa (Walsh et al., 2006). Ačkoli prostí heterozygoti pro mutace HFE mají laboratorní abnormality, které je odlišují od normálních jedinců, obecně nemají přetížení železem (Bulaj et al., 1996). V důsledku různých environmentálních nebo demografických faktorů, které mohou ovlivnit projevy hemochromatózy, je penetrance dědičné hemochromatózy spojené s HFE nejasná. Některé studie naznačují, že skutečné přetížení železem je přítomno pouze u 1 % homozygotů C282Y (Beutler a Felitti, 2003).

Počáteční vzorec ukládání železa u hemochromatózy s HFE začíná hromaděním železa v játrech; následně se železo hromadí ve slinivce, srdci a dalších orgánech (Bomford, 2002; Powell, 2002). Zásoby železa v kostní dřeni jsou normální nebo dokonce snížené navzdory závažnému ukládání železa v parenchymu (Blitzer et al., 1978). Homozygoti pro hereditární hemochromatózu nemusí mít žádné výrazné klinické projevy, zejména v mladším věku. Pacienti přicházejí k lékaři kvůli vyhodnocení chemických abnormalit jaterních funkcí nebo hepatomegalie, kvůli vyhodnocení diabetu nebo hypogonadismu, kvůli vyhodnocení artropatie vyskytující se v relativně mladém věku nebo proto, že vyhodnocení nespecifické únavy vedlo k měření hladiny železa (obvykle při vyhodnocování anémie z nedostatku železa) (Adams et al., 1991). Tento druh nespecifické prezentace je mnohem častější než klasická tetráda klinických příznaků hemochromatózy: onemocnění jater, diabetes mellitus, pigmentace kůže a selhání gonád. Ačkoli se kombinace poruchy funkce slinivky břišní a kožní pigmentace označuje jako „bronzový diabetes“, barva kůže je běžně slabě modrošedá. Artropatie, která radiologicky připomíná pseudogout, může být časným projevem onemocnění a je často přítomna u pacientů s pokročilým onemocněním (Askari et al., 1983).

Jakmile genetické vyšetření identifikuje pacienta jako homozygota pro mutaci C282Y (tj. C282Y/C282Y), zvýšená saturace transferinu stanoví diagnózu klinicky vyjádřené hereditární hemochromatózy. To platí i pro složené heterozygoty C282Y a H63D a pro homozygoty H63D, i když je třeba zvážit možnost, že k přetížení železem přispívá nějaký jiný environmentální nebo behaviorální faktor (zejména chronické užívání alkoholu nebo hepatitida C), zejména u mutace H63D (Bulaj et al., 1996; Tung et al., 2003). Homozygoti mutace HFE nebo složení heterozygoti s biochemickým průkazem přetížení železem. U homozygotů s mutací HFE není k diagnóze nutná biopsie jater, ale je indikována k odhalení cirhózy u pacientů s vysokým rizikem této diagnózy. Mezi ně patří pacienti s hepatomegalií, sérovým feritinem vyšším než 1000 μg l-1 nebo zvýšenou koncentrací aspartáttransaminázy v séru (Guyader et al., 1998).

Léčba hereditární hemochromatózy je u všech podtypů stejná. U pacientů s hereditární hemochromatózou a přetížením železem je vždy indikováno okamžité zahájení léčby odstraňováním železa, a to i v případě, že je již přítomna cirhóza nebo orgánové poškození, protože lze zpomalit nebo zastavit další progresi onemocnění a někdy dojde k částečné úpravě orgánové dysfunkce (Powell et al., 2006). Pacienti mají normální délku života, pokud je nadměrná zátěž železem odstraněna dříve, než se vyvine diabetes mellitus nebo cirhóza (Niederau et al., 1985). Pokud je přítomna cirhóza, zvyšuje se riziko hepatocelulárního karcinomu více než 200krát (Powell, 2002). U hereditární hemochromatózy se hepatocelulární karcinom většinou týká pouze pacientů s jaterní cirhózou a je konečnou příčinou smrti u 20-30 % těchto pacientů, a to i po úspěšném odstranění zátěže železem. Léčbou volby u hereditární hemochromatózy je agresivní program flebotomie nebo odstraňování krve s cílem snížit hladinu železa v těle na normální nebo téměř normální hodnotu a udržet ji v tomto rozmezí (Adams a Barton, 2007). Obvykle se odebírá 500 ml krve (obsahující 200-250 mg železa) při každé epizodě, obvykle jednou nebo dvakrát týdně. Úspěšné odstraňování železa vyžaduje dlouhodobou léčbu, vzhledem k tomu, že nálož železa, kterou je třeba odstranit, obvykle přesahuje 10 g. Plán flebotomie může být nutné zmírnit, pokud pacient nemůže tolerovat intenzivní program kvůli anémii nebo jiným zdravotním či sociálním problémům.

Při odstraňování železa postupně klesá koncentrace feritinu v séru, ale saturace transferinu v séru zůstává zvýšená, dokud nejsou zásoby železa téměř vyčerpány. Cílem je dosáhnout koncentrace feritinu nižší než 50 μg l-1, i když někteří odborníci doporučují nižší cílovou hodnotu.

Po úspěšném odstranění železa je nutná celoživotní udržovací flebotomie (obvykle třikrát až čtyřikrát ročně), aby se zabránilo opětovné akumulaci zátěže železem a udržovala se koncentrace feritinu v séru nižší než 50 μg l-1. Pacienti s hemochromatózou a cirhózou nebo pacienti s vysokým rizikem cirhózy by měli být sledováni z hlediska vzniku hepatocelulárního karcinomu (Adams a Barton, 2007).

Dospívající hemochromatóza (typ 2). Juvenilní hemochromatóza je vzácné autozomálně recesivní onemocnění, při kterém dochází k těžkému přetížení železem před 30. rokem života. Jsou popsány dva podtypy: typ 2A je způsoben mutacemi v HJV (Le et al., 2004) a typ 2B je způsoben mutacemi v samotném genu pro hepcidin (Roetto et al., 2003). Rychlost patologického ukládání železa je rychlejší než u HFE hemochromatózy a pacienti mají při prezentaci často pokročilou orgánovou dysfunkci způsobenou přetížením železem (kardiomyopatie, hypogonadismus, porucha glukózové tolerance) (Camaschella et al., 2002). Zvláštní charakteristikou juvenilní hemochromatózy je srdeční selhání. Časná prezentace orgánové dysfunkce vyžaduje agresivní přístup k odstraňování železa a rodinný screening příbuzných prvního stupně.

TfR2-asociovaná hereditární hemochromatóza (typ 3). Hereditární hemochromatóza typu 3 je další vzácné autozomálně recesivní onemocnění, které může rovněž způsobovat významné ukládání železa v časném věku, ale obvykle ne ve stejné míře jako juvenilní hemochromatóza (Adams a Barton, 2007). Vzniká na základě mutací v TfR2 (Roetto et al., 2002) a je spojena se sníženou hladinou hepcidinu (Nemeth et al., 2005).

Aceruloplazminemie. U autozomálně recesivní poruchy aceruloplasminemie vede nedostatek ferroxidázové aktivity transportního proteinu mědi ceruloplasminu k hromadění železa v játrech, slinivce břišní a mozku, přičemž menší množství nadbytečného železa se nachází ve slezině, srdci, ledvinách, štítné žláze a sítnici. Uvádí se, že hladina hepcidinu u ceruloplazminemie je snížená (Kaneko et al., 2010). U pacientů se vyskytuje progresivní neurodegenerace sítnice a bazálních ganglií a diabetes mellitus ve středním věku (Skidmore et al., 2007). Tkáňové hladiny mědi jsou však obvykle normální (Miyajima, 2003).