Clinical Research in Urology

ÚVOD

Prevalence intersticiální cystitidy/syndromu bolesti močového měchýře (IC/BPS) se značně liší podle národa, rasy a diagnostických kritérií, přičemž celková globální prevalence je 0,1-2 %, ale ženy jsou postiženy častěji než muži v poměru 5:1 . IC/BPS je dosud neznámé onemocnění, které je charakterizováno bolestí a nepříjemnými pocity v oblasti močového měchýře nebo dolní pánve, které se často nebo obvykle zmírňují vyprázdněním, spolu s příznaky dolních močových cest, například urgencí nebo frekvencí močení při absenci infekce močových cest . V současné době neexistuje žádná kurativní léčba, takže principem léčby při léčbě IC/BPS je zmírnění příznaků a zlepšení kvality života . Klasickou léčbou IC/BPS je tricyklické antidepresivum amitriptylin, které má prokázanou účinnost 50-60 %, přičemž při trvalém podávání vyšších dávek (nejméně 50 mg denně) je účinnost vyšší (až 77 %) . Nyní uvádíme účinnost a bezpečnost podávání nízkých dávek amitriptylinu (25 mg) na symptomy u pacientů s IC/BPS.

PATENTI A METODY

V období od září 2015 do prosince 2016 byla u 102 pacientů diagnostikována IC/BPS. Všichni pacienti splňovali kritéria směrnice AUA pro IC/BPS prostřednictvím O’Leary-Sant Symptom Indexu a cystoskopie v celkové anestezii pouze v jednom ústavu (First Affiliated Hospital of Soochow University) . Byli zařazeni do otevřené studie, která byla schválena etickou komisí z důvodu minimálního rizika a neinvazivity. Všichni pacienti s IC/BPS byli léčeni nízkými dávkami amitriptylinu (25 mg, PO. před spaním) po dobu 12 týdnů. Předchozí nebo současné užívání nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID), amitriptylinu, gabapentinu a anticholinergních látek bylo považováno za vylučující kritérium pro zařazení do studie.
K identifikaci respondérů na léčbu bylo při ukončení studie použito pacientem hlášené hodnocení globální odpovědi (GRA) vzhledem k celkovým výchozím symptomům před léčbou amitriptylinem. GRA je sedmibodová centrovaná škála hodnotící celkovou pohodu. Sedmibodová stupnice zahrnovala výrazně horší, mírně horší, mírně horší, beze změny, mírně lepší, mírně lepší a výrazně lepší. Pacienti, kteří uvedli některou z posledních 3 kategorií, byli definováni jako respondenti na léčbu. Další měření účinnosti zahrnovala pacientem hlášené symptomy bolesti a urgence (100 mm vizuální analogová škála ) a změny funkční kapacity močového měchýře a frekvence (24hodinový graf frekvence a objemu, 3 dny). Dalším výsledným měřítkem byla změna oproti výchozímu stavu v O’Leary-Santově indexu symptomů IC (ICSI) a indexu problémů (ICPI). Všechny tyto změny symptomů souvisejících s IC/BPS na základě léčby byly hodnoceny před léčbou a 4 a 12 týdnů po léčbě amitriptylinem.

Pro analýzu výsledků byly použity různé statistické metody včetně Wilcoxonova signed- rank testu a Kruskal-Wallisova testu (SPSS ver. 13.0, SPSS Inc., Chicago, IL, USA). P ≤ 0,05 bylo považováno za statisticky významné.

VÝSLEDKY

Pro hodnocení 12 týdnů po léčbě amitriptylinem byly k dispozici údaje 89 pacientů. Třináct pacientů bylo z této studie vyřazeno z důvodu zvýšení dávky amitriptylinu (nad 25 mg/d) potřebné ke zmírnění příznaků (10 případů) nebo odstoupení od této studie z důvodu obav z nežádoucích účinků léku (3 případy). Zařazené pacienty tvořilo 8 mužů a 81 žen. Jejich věk se pohyboval od 25 do 83 let a průměrný věk je 61,9 roku. Všichni pacienti měli příznaky související s IC/BPS s průměrnou dobou trvání 51,8 měsíce předtím, než navštívili Urologickou kliniku První přidružené nemocnice Univerzity Soochow. Celková odpověď na léčbu amitriptylinem v nízké dávce (25 mg) byla pozorována u 66,3 % pacientů .
Tabulka 1

Před léčbou provedené ICSI, ICPI, 24hodinová frekvence a VAS vykazovaly vysoké skóre 12 bodů.78, 9,68, 24,20 a 5,27 v uvedeném pořadí . Při porovnání hodnot před léčbou a 4 a 12 týdnů po léčbě (výchozí hodnota vs. 4 týdny a výchozí hodnota vs. 12 týdnů) byla míra zlepšení následující: ICSI – 38,42 %-49,61 %, ICPI – 45,04 %-53,20 %; 24hodinová frekvence – 45,54 %-50,83 %, VAS – 41,18 %-70,01 % a funkční objem močového měchýře – +138,6 ml-+121,65 ml, přičemž všechny parametry vykazovaly statisticky významné rozdíly (P 0.05) .
Skóre urgence, urgentní inkontinence, frekvence, nokturie a bolesti močového měchýře, které jsou součástí ICSI, byly porovnány před léčbou a po ní. Pokud jde o ICSI, srovnání výsledků před léčbou a 4 a 12 týdnů po léčbě odhalilo statisticky významné zlepšení urgence, urgentní inkontinence, frekvence, nokturie, a bolesti močového měchýře (P
Tabulka 2

DISKUSE

Uplynula tři desetiletí od doby, kdy byla popsána první studie léčby pacientů s IC tricyklickým antidepresivem amitriptylinem. Doposud se amitriptylin stal nejčastěji předepisovaným perorálním lékem na IC v rámci populace pacientů z databáze IC . Současné pokyny rovněž doporučují perorální amitriptylin jako možnost léčby druhé linie, která může přinést prospěch u části pacientů . Amitriptylin působí prostřednictvím blokády acetylcholinových receptorů, inhibice zpětného vychytávání uvolněného serotoninu a noradrenalinu a blokády histaminových H1 receptorů . Několik studií dokumentovalo příznivé účinky amitriptylinu při léčbě IC/BPS. Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie ukázala, že v podskupině pacientů, kteří dosáhli dávky alespoň 50 mg denně, byla pozorována významně vyšší míra odpovědi ve skupině s amitriptylinem (66 % oproti 47 % s placebem; P = 0,01) . van Ophoven et al. uvádějí, že léčba amitriptylinem po dobu 4 měsíců je při léčbě IC bezpečná a účinná. provedli prospektivní placebem kontrolovanou studii a zjistili, že amitriptylin významně zlepšil průměrné skóre symptomů, intenzitu bolesti a urgence, zatímco frekvence a funkční kapacita močového měchýře se zlepšily, ale ne významně . V naší studii prokázal amitriptylin při nízké dávce (25 mg/d) při léčbě IC/BPS celkovou míru odpovědi 66,3 %, což bylo ve srovnání s jinými studiemi při takto nízkém dávkování více; možná to bylo způsobeno dilatací měchýře při cystoskopickém vyšetření v celkové anestezii, které jsme provedli u všech studovaných pacientů před jejich podáním amitriptylinu.

IC/BPS je syndrom sestávající z těžkých refrakterních symptomů močového měchýře, tj, bolesti, urgence a frekvence při absenci specifické základní identifikovatelné příčiny . Je známo, že normální močový měchýř dokáže uložit dostatečné množství moči, po kterém následuje bezbolestné nutkání k vyprázdnění a nakonec téměř úplné vyprázdnění. Tato komplexní schopnost, která je u pacientů s IC vážně narušena, je založena na aktivaci a udržování sofistikovaného reflexního mechanismu zahrnujícího sympatickou, parasympatickou a somatickou kontrolu dolních močových cest . Zapojené míšní a supraspinální neuronální dráhy jsou modulovány aktivací a/nebo inhibicí neuronů na periferii, na míšní úrovni a na supraspinálních regulačních místech. V této neuronální síti hrají klíčovou roli serotonergní (5-hydroxytryptaminové ) dráhy a receptorové mechanismy . Mechanismus účinku serotonergních léků, jako je známý inhibitor zpětného vychytávání 5-HT amitriptylin, spočívá v modulaci této neuronální sítě, což má za následek zlepšující vliv na zhoršenou funkci močového měchýře u pacientů s IC/BPS . Mechanismus analgetického účinku amitriptylinu obecně a zejména u IC není zcela objasněn . Souhrnně současné údaje z funkčních studií a klinických pozorování naznačují, že aktivace 5-HT receptorů vyvolaná amitriptylinem zřejmě působí jako farmakologická neuromodulace aferentních a eferentních neuronálních drah, které signalizují a regulují pocity bolesti a naléhavosti z močového měchýře . Podle našich zjištění bylo po 4týdenní léčbě denní dávkou 25 mg amitriptylinu zaznamenáno významné zlepšení intenzity urgence, funkční kapacity močového měchýře, denní frekvence a nokturie a terapeutická účinnost se udržela až 12 týdnů po ukončení léčby. Řada dalších studií rovněž dokumentovala příznivý účinek amitriptylinu na denní frekvenci, urgence, dyspareunii a další syndromy dysfunkce zásobního měchýře . Nepozorovali jsme však významné zlepšení míry odpovědi na GRA u subjektů, které udržovaly vyšší dávky (nad 25 mg denně, údaje nejsou uvedeny).
Přestože existují některé zprávy o užitečnosti gabapentinu, amitriptylinu a NSAID, existují omezení pro použití jediného léku k účinné kontrole a léčbě bolesti pacienta . Tricyklická antidepresiva se používají k léčbě různých bolestivých syndromů a způsobují účinky, jako je zvýšení tolerance bolesti, obnovení normálního spánku a snížení příznaků deprese Mohou být účinná proti chronické bolesti přímým potlačením nervových mechanismů, které jsou základem bolesti, nebo zmírněním příznaků deprese způsobených neschopností přijmout bolest nebo bolest prožívat. Řídí aktivaci a útlum periferních neuronů nebo modulují neuronální inhibiční nebo stimulační dráhy v páteři nebo supraspinálních segmentech. Tyto mechanismy zmírňují příznaky bolesti potlačením acetylcholinu, histaminu a receptoru H1 a inhibicí zpětného vychytávání uvolněného serotoninu a noradrenalinu . V naší studii při porovnání hodnot před léčbou a 4 a 12 týdnů po léčbě vykazovaly hodnoty ICSI, ICPI, frekvence a VAS statisticky významné zlepšení. Když se však porovnávaly hodnoty za 4 a 12 týdnů po léčbě nízkou dávkou, pouze skóre VAS vykazovalo významné zlepšení po delší době léčby.

Snížení skóre ICSI a ICPI bylo významně větší při léčbě nízkou dávkou amitriptylinu, přičemž nejčastějším nežádoucím účinkem v naší studii byla suchost v ústech (66,30 %). Vzhledem k tomu, že nežádoucí účinky byly převážně mírné až středně závažné, byli všichni pacienti schopni dosáhnout a udržet dávku na úrovni 25 mg denně po celou dobu léčby amitriptylinem. Antidepresivní nežádoucí účinky, jako je ospalost (49,44 %) a únava (47,19 %), byly rovněž snesitelné.
Závěrem lze říci, že léčba nízkými dávkami amitriptylinu u IC/BPS prokázala zřetelné snížení bolesti močového měchýře a symptomů ukládání močového měchýře po 4 týdnech a 12 týdnech léčby, přičemž další přínos byl pozorován na zvládání bolesti po dobu 12 týdnů léčby. Nežádoucí účinky byly dobře tolerovány.

1. Davis NF, Gnanappiragasam S, Thornhill JA. Intersticiální cystitida/syndrom bolestivého močového měchýře: The influence of modern diagnostic criteria on epidemiology and on internet search activity by the public. Transl Androl Urol 2015;4:506-11.
2. Offiah I, Didangelos A, Dawes J, Cartwright R, Khullar V, Bradbury EJ, et al. The expression of inflammatory mediators in bladder pain syndrome. Eur Urol 2016;70:283-90.
3. Jhang JF, Kuo HC. Patomechanismus intersticiální cystitidy/syndromu bolesti močového měchýře a mapování heterogenity onemocnění. Int Neurourol J 2016;20:S95-104.
4. Wang J, Wang Q, Wu Q, Chen Y, Wu P. Intravezikální injekce botulotoxinu a u syndromu bolesti močového měchýře/intersticiální cystitidy: Systematický přehled a metaanalýza kontrolovaných studií. Med Sci Monit 2016;22:3257-67.
5. Generali JA, Cada DJ. Amitriptylin: Intersticiální cystitida (syndrom bolestivého močového měchýře). Hosp Pharm 2014;49:809-10.
6. Hanno PM, Erickson D, Moldwin R, Faraday MM, American Urological Association. Diagnostika a léčba intersticiální cystitidy/syndromu bolesti močového měchýře: AUA guideline amendment. J Urol 2015;193:1545-53.
7. Hanno PM, Wein AJ. Medikamentózní léčba intersticiální cystitidy (jiná než rimso-50/elmiron). Urology 1987;29:22-6.
8. Riedl C, Engelhardt P, Schwarz B. Náklady na léčbu syndromu bolesti močového měchýře/intersticiální cystitidy v Rakousku: Farmakoekonomický přístup podle současných směrnic. Clin Drug Investig 2013;33:737-42.
9. van Ophoven A, Pokupic S, Heinecke A, Hertle L. A prospective, randomized, placebo controlled, double-blind study of amitriptyline for the treatment of interstitial cystitis. J Urol 2004;172:533-6.
10. Hanno PM, Burks DA, Clemens JQ, Dmochowski RR, Erickson D, Fitzgerald MP, et al. AUA guideline for the diagnosis and treatment of interstitial cystitis/bladder pain syndrome. J Urol 2011;185:2162-70.
11. Fall M, Oberpenning F, Peeker R. Treatment of bladder pain syndrome/interstitial cystitis 2008: Můžeme se rozhodovat na základě důkazů? Eur Urol 2008;54:65-75.
12. Foster HE Jr, Hanno PM, Nickel JC, Payne CK, Mayer RD, Burks DA, et al. Effect of amitriptyline on symptoms in treatment naive patients with interstitial cystitis/painful bladder syndrome. J Urol 2010;183:1853-8.
13. Sun Y, Fang Z, Ding Q, Zheng J. Účinek amitriptylinu při léčbě intersticiální cystitidy nebo syndromu bolestivého močového měchýře podle dvou kritérií: Mění kritéria ESSIC míru odpovědi na léčbu? Neurourol Urodyn 2014;33:341-4.
14. Kim HJ. Aktuální informace o patologii a diagnostice intersticiální cystitidy/syndromu bolesti močového měchýře: Přehled. Int Neurourol J 2016;20:13-7.
15. Pang R, Ali A. The Chinese approach to complementary and alternative medicine treatment for interstitial cystitis/bladder pain syndrome. Transl Androl Urol 2015;4:653-61.
16. Patnaik SS, Lagana AS, Vitale SG, Buttice S, Noventa M, Gizzo S, et al. Etiology, pathophysiology and biomarkers of interstitial cystitis/painful bladder syndrome. Arch Gynecol Obstet 2017;295:1341-59.
17. Sanford MT, Rodriguez LV. Úloha environmentálního stresu na symptomy dolních močových cest. Curr Opin Urol 2017;27:268-73.
18. Zhu HJ, Appel DI, Grundemann D, Richelson E, Markowitz JS. Hodnocení inhibice transportéru organických kationtů 3 (SLC22A3) jako potenciálního mechanismu antidepresivního účinku. Pharmacol Res 2012;65:491-6.
19. Kremer M, Salvat E, Muller A, Yalcin I, Barrot M. Antidepresiva a gabapentinoidy u neuropatické bolesti: Mechanistické poznatky. Neuroscience 2016;338:183-206.
20. Papandreou C, Skapinakis P, Giannakis D, Sofikitis N, Mavreas V. Antidepresiva u chronické urologické pánevní bolesti: Přehled založený na důkazech. Adv Urol 2009;2009:797031.
21. Yang W, Propert KJ, Landis JR. Estimating the efficacy of an interstitial cystitis/painful bladder syndrome medication in a randomized trial with both non-adherence and loss to follow-up. Stat Med 2014;33:3547-55.
22. Lee JW, Han DY, Jeong HJ. Syndrom bolesti močového měchýře léčený trojitou terapií gabapentinem, amitriptylinem a nesteroidním protizánětlivým lékem. Int Neurourol J 2010;14:256-60.
23. Sawynok J, Esser MJ, Reid AR. Antidepresiva jako analgetika: Přehled centrálních a periferních mechanismů účinku. J Psychiatry Neurosci 2001;26:21-9.

.