Abaloparatide and te Spine: A Narrative Review

Indledning

Osteoporose er en almindelig, invaliderende tilstand, der er karakteriseret ved nedsat knoglemasse og -arkitektur, der fører til knogleskørhed. Det anslås, at over 10,2 millioner amerikanere har osteoporose, mens yderligere 43,4 millioner lever med osteopeni.1-3 Ca. 16 % af mændene og 30 % af kvinderne over 50 år har osteoporose.3 Osteoporose giver patienter en betydelig risiko for at få brud, der oftest involverer hofte, håndled og thorakolumbale rygsøjle med over 2 millioner osteoporoserelaterede brud om året.1,2,4 Endvidere er der en 20 % forekomst af vertebral kompressionsbrud hos osteoporotiske patienter.5 Osteoporose og osteoporotisk skrøbelighedsbrud er forbundet med betydelige komplikationer, herunder nedsat livskvalitet, nedsat uafhængighed, risiko for yderligere brud og øget dødelighed.1-4,6,7

Antiresorptive lægemidler som bisfosfonater (og sjældnere denosumab) er de typiske førstevalgsmidler til medicinsk behandling af osteoporose.1,4 Nyere anabole midler har imidlertid vist sig at forbedre knoglemassen og knoglearkitekturen samt at reducere risikoen for frakturer i højere grad end traditionelle antiresorptive behandlinger. Teriparatid (humant rekombinant parathyreoideahormon (PTH) 1-34, Forteo, Ely Lilly, Indianapolis, IN), som var det første i klassen, der blev godkendt i USA, er det mest udbredte anabole osteoporosemedicin og har vist betydelige fordele i forhold til traditionelle antiresorptive behandlinger.8-19 Imidlertid er abaloparatid (syntetisk parathyroid-relateret peptid (PTHrP), Tymlos, Radius Health, Waltham, MA), det andet lægemiddel i denne familie, for nylig blevet tilgængeligt til brug.

Sigtet med denne gennemgang er todelt. For det første vil vi gennemgå mekanismen, virkningerne og fordelene ved abaloparatid sammenlignet med alternative behandlinger. For det andet vil vi gennemgå den aktuelle litteratur vedrørende effekten af abaloparatid på osteoporoserelaterede komplikationer i rygsøjlen.

Basic Science

Abaloparatid er en syntetisk 34-aminosyrepeptidanalog af PTHrP. PTHrP er et protein med en lignende funktion som PTH, der udtrykkes i næsten alle menneskelige væv og har mange regulerende funktioner. Selv om PTHrP normalt ikke kan påvises under fysiologiske forhold (undtagen under graviditet og amning), kan PTHrP påvises ved malignitet, hvor det er forbundet med humoral hypercalcæmi af malignitet.20,21

PTH og PTHrP påvirker knogleomsætningen via receptor activator of nuclear factor kappa-β ligand (RANKL)-vejen i osteoblaster. I denne vej stimulerer PTH og PTHrP PTH-receptorer i osteoblaster, hvilket inducerer aktivering af cyklisk adenosinmonofosfat (cAMP), osteoblastisk knogledannelse og senere osteoklastaktivering. Der er dog forskelle i aktiveringen mellem PTHrP og PTH. PTH-receptoren har mindst 2 konformationer, der aktiverer RANKL-systemet: R0 og RG. R0 er en G-protein-uafhængig receptor, som er det primære mål for teriparatid (Forteo). R0-receptoren binder PTH med høj affinitet og resulterer i langvarig binding og aktivering, der fører til en indledende knogledannelse efterfulgt af knogleresorption som følge af nedstrøms osteoklastaktivering. RG, en G-proteinafhængig receptor, som abaloparatid er rettet mod, binder derimod reversibelt til PTHrP med høj affinitet, hvilket resulterer i en forbigående aktivering, der maksimerer den indledende knogledannelse og samtidig begrænser den sene knogleresorption og osteoklastdifferentiering .22,23

Figur 1 Model for parathyroidhormon (PTH)/teriparatid og PTH-relateret peptid (PTHrP/abaloparatid aktivering af parathyroidhormon type 1 receptor (PTH1R)).

Den effektive virkning af abaloparatid er blevet påvist i flere gnaver- og primatundersøgelser. Varella et al viste, at langvarig daglig administration af abaloparatid resulterede i dosisafhængige gevinster i knoglemasse, knoglearkitektur og op til 2,7 gange større spidsbelastning til svigt i forhold til kontroller i lænderyggen hos ovariektomerede osteopeniske rotter.24 Tilsvarende bekræftede Berhardsson et al disse resultater og viste yderligere stigninger i knogledannelsesmarkører uden associerede stigninger i knogleresorptionsfaktorer forbundet med hypercalcæmi.25 I orkiektomi-inducerede osteoporotiske hanmus viste Chandler et al. en reversering af osteoporose med 8 ugers abaloparatidbehandling.26 Doyle et al. overførte gnavermodellen til primater og viste, at 16 måneders abaloparatidbehandling resulterede i øget knoglemasse i hele kroppen og større styrke af lændehvirvlerne hos ovariektomerede aber.27 Desuden sammenlignede Sahbani et al. virkningerne af abaloparatid og teriparatid hos hunmus af vildtype. Hans resultater viste en stigning i knogledannelsesmarkør, P1NP, og et fald i knogleresorptionsmarkør, TRAcP-5b, sammenlignet med teriparatid. Desuden, selv om undersøgelsen viste, at abaloparatid viste en stigning i kortikaltykkelse sammenlignet med teriparatid, vides det ikke, om stigningen i kortikaltykkelse skyldtes forskellen i endokortikal resorption eller i periostal knogledannelse.28

Kliniske resultater

De gavnlige virkninger af abaloparatid i humane undersøgelser har været i overensstemmelse med dem, der er påvist i dyremodeller. Desuden har teriparatid vist sig at forbedre knoglemineraltætheden og -arkitekturen betydeligt sammenlignet med placebo og bisfosfonatbehandling, men abaloparatidbehandling har vist overlegne kliniske resultater. I et multi-center, multinationalt, dobbeltblindet, placebokontrolleret klinisk forsøg observerede Leder et al. lumbale BMD-forøgelser på op til 6,7 % over 24 uger med abaloparatid mod kun 5,5 % og 1,6 % i henholdsvis teriparatid- og placebogrupperne (p = <0,001)29. Stigningen i lændenes BMD tredoblede stigningerne i hoftens BMD. Tilsvarende påviste Bilezikian et al. i et randomiseret fase 2-kontrolforsøg med postmenopausale kvinder i alderen 55-85 år konsekvent større dosisafhængige forbedringer af den lumbale trabekulære knoglescore efter 12 uger med abaloparatid sammenlignet med teriparatid og placebo6 . Forbedring af lumbalt TBS indikerer forbedring af knoglemikroarkitekturen og svarer til nedsat risiko for frakturer og forbedring af pedikelskruestyrken.30,31

Abaloparatidbehandling øger biomekanisk styrke og knogledannelse, hvilket resulterer i en væsentlig reduktion af skrøbelige frakturer. Det randomiserede kontrolforsøg (RCT) ACTIVE sammenlignede de kliniske virkninger af abaloparatid med teriparatid og placebo. Dette forsøg var et 18-måneders dobbeltblindet RCT på 2463 patienter med osteoporose. Forsøgspersonerne blev randomiseret til at modtage daglige injektioner af 80 mikrogram abaloparatid, 20 mikrogram teriparatid eller placebo (både abaloparatid- og teriparatiddoseringerne er de anbefalede standarddoser for disse lægemidler). Undersøgelsens primære endepunkt var nye vertebrale kompressionsfrakturer, som forekom i henholdsvis 0,58 %, 0,84 % og 4,22 % i abaloparatid-, teriparatid- og kontrolgruppen (p = <0,001). Begge aktive behandlinger havde en signifikant lavere risiko end placebo. Forsøgspersoner i abaloparatidgruppen viste en signifikant større forbedring af BMD i lænderygsøjlen, lårhalsen og den samlede hofte sammenlignet med teriparatid og placebo på alle tidspunkter begyndende ved 6 måneder en signifikant lavere forekomst af hypercalcæmi i abaloparatidgruppen (3,4 %) i forhold til teriparatidgruppen (6,4 %) (p = 0,01). Samlet set konkluderede Miller og kolleger, at abaloparatidbehandling reducerede risikoen for nye vertebrale og nonverbalfrakturer over 18 måneder sammenlignet med placebo. Undersøgelsen var dog utilstrækkeligt powered til at fremsætte en endelig påstand om sammenligning mellem abaloparatid og teriparatid.32,33

Der er i yderligere post hoc-undersøgelser vist, at teriparatidbehandling også er gavnlig i særlige populationer. McClung et al påviste en 12 % stigning i BMD efter 12 måneder med abaloparatidbehandling, hvilket svarede til de resultater, der blev fundet hos yngre patienter34 . Cosman et al påviste endvidere, at personer med høj risiko for osteoporotisk fraktur, herunder personer med T-score < -3.0, anamnese af ikke-vertebral osteoporotisk fraktur og alder >75 år havde en signifikant større reduktion af risikoen for større osteoporotisk fraktur med abaloparatid vs. teriparatid (78 % reduktion med abaloparatid vs. 23 % med teriparatid) (p = 0,007).35 Hun konkluderede, at abaloparatid resulterer i en forbedring af BMD på tværs af alle aldersgrupper og risikofaktorer. Reginster et al. tilføjede desuden, at abaloparatid potentielt er en mere effektiv behandling end teriparatid baseret på antallet af sammenligninger, der er nødvendige for at behandle, og som viser, at NNT for ABL i ACTIVE var 28 for vertebral, 55 for ikke-vertebral, 37 for klinisk og 34 for større osteoporotisk fraktur. NNT for disse frakturtyper for teriparatid i ACTIVE var henholdsvis 30, 92, 59 og 75. 36

Selv om undersøgelser har vist, at anabole behandlinger giver betydelige fordele med hensyn til BMD og frakturrisiko, kan disse behandlinger resultere i tab af knoglemasse kort efter, at de er afbrudt, især hvis der ikke efterfølgende indgives et antiresorptivt middel. Leder et al. viste BMD-tab på -4,2 ± 4,3 % i lårhalsen, -4,5 ± 3,6 % i hoften og -10 ± 5,4 % i rygsøjlen hos patienter 1-2 år efter afslutningen af et 24-måneders forløb med abaloparatidbehandling. Leder og kolleger fandt også, at forsøgspersoner, der blev behandlet med denosumab i 1-2 år efter afslutning af abaloparatid, ikke viste det samme tab af BMD med kun -0,6 ± 2,7 % i lårhalsen, -0,8 ± 3,1 % i den samlede hofte og -1,2 ± 4,7 % i rygsøjlen.37

Bone et al. undersøgte dette fænomen yderligere i ACTIVExtented-forsøget. I dette forsøg blev patienter i abaloparatid- og placeboarmen i ACTIVE-forsøget genindskrevet ved afslutningen af forsøget for at modtage 24 måneders alendronatbehandling. Forfatterne fandt, at den fortsatte beskyttelse mod nye frakturer var betydelig i abaloparatid/alendronat-gruppen (ABL/ALN), hvilket blev observeret ved en 84 % relativ risikoreduktion for at få en ny radiografisk vertebralfraktur (0,9 % forekomst i ABL/ALN-gruppen vs. 5,6 % i placebo/ALN-gruppen). Derudover var Kaplan-Meier-incidensrater for andre rapporterede frakturtyper signifikant lavere for abaloparatid/alendronat vs. placebo/alendronat, og gevinster i BMD opnået under ACTIVE blev yderligere forøget i abaloparatid/alendronat-gruppen38 . Et resumé af undersøgelsens karakteristika er inkluderet i tabel 1, og et resumé af undersøgelsens resultater er inkluderet i tabel 2.

Tabel 1 Oversigt over undersøgelseskarakteristika

Tabel 2 Sammenfatning af undersøgelsesresultater

Initiering af Abaloparatid (Tymlos)

Abaloparatid er i øjeblikket godkendt af FDA til behandling af postmenopausale kvinder med osteoporose, som har høj risiko for frakturer. “Risiko”-faktorer, der kvalificerer patienter til brug af abaloparatid, omfatter en historie med tidligere osteoporotisk fraktur, flere risikofaktorer for fraktur eller patienter, der har fejlet eller er intolerante over for anden tilgængelig osteoporosebehandling eller er intolerante over for anden tilgængelig osteoporosebehandling. Det typiske doseringsregime er 80 mikrogram/dag som subkutan injektion i op til 18 måneder. Før indledning af behandlingen og calcium- og D-vitaminopfyldning anbefales. Abaloparatid gennemgår renal metabolisme, så det kan være nødvendigt at justere doseringen til patienter med nedsat nyrefunktion.39

Der er flere kontraindikationer for abaloparatidbehandling. Den mest bekymrende for patienterne kan være relateret til dets dosisafhængige stigning i forekomsten af osteosarkom hos F344-rotter, der er disponeret for osteogene sarkomer. Det skal bemærkes, at denne sammenhæng blev observeret ved doser 4-28 gange den dosis på 80 mcg/dag, der gives til mennesker. Selv om det er ukendt, om abaloparatid vil forårsage osteosarkom hos mennesker ved klinisk relevante doser, anbefales det ikke til patienter med øget risiko for osteosarkom. Dette omfatter personer med Paget’s sygdom, uforklarlige forhøjelser af alkalisk fosfatase, åbne epifyser, knoglemetastaser eller andre skeletmaligniteter, arvelige lidelser, der prædisponerer for osteosarkom, eller tidligere ekstern stråle- eller implantatbestråling af skelettet.

Patienterne skal informeres om de mulige bivirkninger af abaloparatid. Ortostatisk hypotension forekommer hos ca. 4 % af patienterne i abaloparatidbehandling. Da den typisk opstår inden for 4 timer efter injektion, rådes patienterne til at sidde eller ligge under og umiddelbart efter administrationen for at minimere denne bivirkning. Yderligere bivirkninger omfatter svimmelhed (10 %) og takykardi (2 %). Mens reaktioner på lægemiddelstedet, herunder rødme (58 %), ødem (10 %) og smerter (9 %), er almindelige, er alvorlige reaktioner sjældne og begrænser generelt ikke brugen af lægemidlet. Abaloparatidbehandling kan også forårsage laboratorieabnormaliteter. Stigning i serumurinsyre er almindelig (25 %), men er ikke forbundet med stigninger i gigt eller arthralgi. Hypercalcæmi, defineret som albuminkorrigeret serumcalcium ≥10,7 mg/mL, forekommer hos ca. 3 % af patienterne, men medfører sjældent afbrydelse af behandlingen.33,39

Baseret på engrosanskaffelsesomkostningerne for en abaloparatid pen-injektion er de månedlige omkostninger ved abaloparatidbehandling ca. 1721 $.40 Selv om disse omkostninger er betydelige og potentielt belastende for nogle patienter, er det ca. halvdelen af de månedlige omkostninger ved teriparatidbehandling (ca. 3295 $). Le og kolleger foretog en omkostningseffektivitetsanalyse, hvor de sammenlignede abaloparatid og teriparatid. Ved hjælp af en diskret begivenhedssimuleringsmodel (DES) og resultaterne af ACTIVE-forsøget konkluderede forfatterne, at ABO/ALN-behandling gav patienterne 10-årige gennemsnitlige samlede diskonterede omkostninger pr. patient på 26.837 USD mod 46.783 USD for TPTD/ALN. Samlet set gav ABL/ALN en større værdi, med højere kvalitetsjusterede leveår til lavere omkostninger end for TPTD/ALN i generelle (333.266 $/QALY vs. 951.016 $/QALY) og højrisiko (188.891 $/QALY vs. 537.998 $/QALY) undergrupper.40 Hiligsman udførte en lignende undersøgelse med konsistente resultater, som bekræftede, at ABL/ALN-behandling var mere omkostningseffektiv end TPTD/ALN.41

Anvendelse i rygkirurgi

Osteoporose spiller en væsentlig rolle for resultaterne af rygkirurgi, da en vellykket rygfusion kræver tilstrækkelig knoglebestand til implantatfiksering og knoglefysiologi til at understøtte fusion. Talrige kadaverundersøgelser og kliniske undersøgelser har vist øget implantatsvigt hos patienter med nedsat BMD, hvilket fører til komplikationer som pseudoarthrose, progressiv kyfose, frakturer og implantatsænkning og/eller udtrækning af implantatet.42,43 Undersøgelser har tværtimod vist generel enighed om fordelene ved anabole osteoporosemedicin, især teriparatid, med hensyn til resultaterne af rygmarvsfusion. Disse fordele omfatter kortere tid til fusion, højere indsætningsmoment, udtrækningsstyrke og lavere forekomst af skrueudtrækning og proximal junctional kyfose.5,8,10-19 Kong et al. fandt desuden, at patienter, der modtog teriparatid i 12 måneder efter perkutan kyphoplastik, havde en lavere risiko for ny vertebral kompressionsfraktur og større forbedringer i smerte og livskvalitet end placebo på alle tidspunkter op til 24 måneder efter operationen.44 Mens offentliggjorte data kun har evalueret teriparatidbrug ved rygkirurgi, er lignende arbejde i gang og nødvendigt for at påvise de kliniske fordele ved abaloparatid.

Konklusion

Abaloparatid er en andengenerations anabolsk terapi, der anvendes til behandling af osteoporose. Det adskiller sig fra 1. generations anabole behandling, teriparatid, ved at en reversibelt binder til RG-konfigurationens PTH-receptor med høj affinitet, hvilket resulterer i forbigående aktivering af osteoblaster, der maksimerer den indledende knogledannelse og samtidig begrænser den sene knogleresorption og osteoklastdifferentiering. Dyre- og humane undersøgelser har vist de gavnlige virkninger på BMD, knoglearkitektur og beskyttelse mod brud. Yderligere fordele ved abaloparatidbehandling er den relativt milde bivirkningsprofil og de økonomiske omkostninger. Der er behov for yderligere undersøgelser for at bestemme udstille effekten af abaloparatid på resultaterne af rygmarvskirurgi.