Acitretin : en gennemgang af dets farmakologi og terapeutisk brug

Synopsis: Acitretin (etretin), et monoaromatisk retinoid af anden generation til brug ved behandling af svær psoriasis og andre dermatoser, er den vigtigste aktive metabolit af etretinat og besidder et lignende terapeutisk indeks; dvs. et lignende forhold mellem klinisk effekt og bivirkninger. Når acitretin anvendes alene i en vedligeholdelsesdosis på 30 til 50 mg dagligt, er det effektivt til behandling af psoriasis og medfører en reduktion i sværhedsgraden af skældannelse, erytem og induration. Effekten synes at blive yderligere forstærket ved kombination med psoralen-ultraviolet A-fotokemoterapi (PUVA) eller ultraviolet B-stråling (UVB). Disse kombinationer reducerer den tid, der går, før læsionen forsvinder, og reducerer den samlede stråledosis, hvilket forbedrer den samlede sikkerhed. Sammenlignende undersøgelser har bekræftet, at acitretin og etretinat er ligeværdige med hensyn til effekt og toksicitet. Bivirkninger er dosisrelaterede og generelt typiske for hypervitaminose A. Alopeci og mucokutane symptomer såsom cheilitis og udtørring af slimhinderne er særligt hyppige. Hypertriglyceridæmi og forhøjelse af kolesterolniveauet forekommer også. En undersøgelse af den farmakokinetiske profil af acitretin afslører dets vigtigste fordel i forhold til etretinat. Acitretin er mindre lipofilt end etretinat, og dets manglende sekestrering i “dybe” fedtdepoter afspejles i en forholdsvis kort terminal eliminationshalveringstid på 50 til 60 timer sammenlignet med 120 dage for etretinat. På grund af dets teratogene potentiale er acitretin strengt kontraindiceret hos kvinder i fødedygtig alder, medmindre der anvendes effektive præventionsforanstaltninger. Etretinat er blevet identificeret i plasmaprøver fra nogle patienter, der er behandlet med acitretin. Acetretin har således en etableret plads i behandlingen af keratiniserende sygdomme, selv om brugen af acetretin hos kvinder i fødedygtig alder skal ledsages af effektive præventionsforanstaltninger, med en yderligere 2-årig præventionsperiode efter endt behandling.

Farmakodynamiske egenskaber: Undersøgelse af de farmakodynamiske egenskaber af acitretin har i nogen grad været begrænset af manglen på en egnet eksperimentel model. Mens in vitro-resultater med normale humane hudfibroblaster har været modstridende, modulerer acitretin generelt celleproliferation i kulturer fra hyperproliferative tilstande såsom psoriasis eller neoplasi og hæmmer epidermal cellevækst og -differentiering. Acitretin hæmmer også kemisk induceret hyperplasi og forårsager regression eller hæmmer yderligere vækst og udvikling af en række etablerede eller transplanterbare karcinomcellelinjer. Virkningsmekanismen for acitretin i hyperproliferative lidelser er endnu ikke fuldt ud klarlagt; der synes dog at være en række cellulære virkninger. Kandidater til målreceptorområdet omfatter det cellulære retinsyrebindende protein (CRABP), den epidermale vækstfaktor (EGF)-receptor og retinsyrekernreceptorer (RAR’er). Acitretin binder kompetitivt til CRABP, et protein, der findes i høje koncentrationer i psoriatiske plaques, og inducerer en markant forøgelse af CRABP-niveauet i normal epidermis. 13-cis-acitretin binder imidlertid ikke til CRABP, og acitretin kan virke via aktivering af RAR’er efter omdannelse til et stof, der binder til disse receptorer. Desuden kan EGF-receptoren være involveret, da acitretin har vist sig at påvirke dens normale modulering af cellevækst i både normale fibroblaster og pladecarcinomcellelinjer. Cyklisk adenosinmonofosfat (cAMP)-afhængige proteinkinaser og ornithindecarboxylase er sandsynlige mediatorer af det kliniske respons. Desuden udviser acitretin immunmodulerende og antiinflammatoriske virkninger. Det antages, at mekanismerne omfatter hæmning af polymorphonukleær leukocytophobning i stratum corneum, hæmning af lymfocytblastogenese ved hjælp af mitogener og stimulering af T-celle-medieret cytotoksicitet.

Farmakokinetiske undersøgelser: Efter oral indgift af lægemidlet til patienter med psoriasis varierer de maksimale plasmakoncentrationer af acitretin fra 98 til 526 µg/L og nås ca. 1,9 timer efter en enkelt dosis på 40 mg. Acitretin er bredt fordelt i kroppen, og den systemiske biotilgængelighed er ca. 60 %. Det er i vid udstrækning bundet til albumin og har en høj affinitet for CRABP. Mindre end 5 % af acitretin er bundet til lipoproteiner, og dette afspejles i dets relative mangel på sekestrering i fede “dybe” lagringssteder og dets korte terminale eliminationshalveringstid i forhold til etretinat. Undersøgelser med flere doser har vist en eliminationshalveringstid på 50-60 timer, og hverken acitretin eller dets isomere modstykke, 13-cis-acitretin, kan påvises i plasma 3 til 4 uger efter ophør af langtidsbehandling. Isomerisk interkonversion er fremherskende efter oral indgift af acitretin: de gennemsnitlige maksimale plasmakoncentrationer af den 13-cis-isomere metabolit er lavere og forekommer lidt senere end med acitretin. Plasma-trugkoncentrationerne af denne metabolit efter langtidsadministration af acitretin er ca. 5 gange højere end for moderlægemidlet, og den terminale eliminationshalveringstid er ca. 15 gange længere. Acitretin udskilles overvejende ad renal og hepatisk vej, som glucuronider i galde eller som produkter med forkortede sidekæder i urinen. I blodet er 13-cis-acitretin og 3 andre metabolitter blevet identificeret. Ved væskekromatografi/massespektroskopi er etretinat blevet identificeret i plasmaprøver fra nogle patienter, der er behandlet med acitretin. De hidtil opnåede resultater giver anledning til bekymring med hensyn til en potentiel teratogen virkning hos kvindelige patienter. Det er derfor hensigtsmæssigt at forlænge præventionsperioden efter behandlingen til 2 år i stedet for de tidligere anbefalede 2 måneder, indtil der er opnået en afklaring af disse nye resultater.

Terapeutisk effekt: Forsøg med en indledende dobbeltblind fase og en efterfølgende ikke-sammenlignende fase af op til 6 måneders varighed har vist effekten af oralt administreret acitretin (generelt 25 til 75 mg/dag) til behandling af svær psoriasis. Varianter af psoriasis vulgaris er især modtagelige for behandling, og acitretin synes også at være effektivt mod svære former af pustuløs og erytrodermisk psoriasis. Foreløbige undersøgelser af små patientpopulationer og en række individuelle caserapporter tyder på, at acitretin, 30-50 mg/dag, er gavnligt ved en række andre kutane lidelser, herunder Darier’s sygdom, lupus erythematosus og svær recessiv x-bunden ichthyosis. Da disse tilstande er sjældne, er det ikke muligt at foretage passende omfattende forsøg. Dobbeltblinding i placebokontrollerede forsøg er vanskelig at opretholde på grund af de allestedsnærværende og særprægede bivirkninger af acitretininducerede bivirkninger. Dog er dobbeltblindingsstrategier blevet anvendt effektivt i undersøgelser, hvor en dosisbestemmelsesfase gik forud for en længerevarende ikke-sammenlignende fase. Subjektive vurderinger har afsløret god til fremragende (⩾ 50 %) clearance af svær psoriasis hos > 75 % af patienterne: sværhedsgraden af skældannelse, erytem og epidermal induration samt procentdelen af involvering af kropsoverfladen er reduceret. Sammenlignende undersøgelser hos patienter med psoriasis viser, at acitretin er sammenligneligt med etretinat med hensyn til terapeutisk effekt og bivirkninger. Når acitretin kombineres med psoralen-ultraviolet A-fotokemoterapi (PUVA), forbedres den kliniske effekt, hvilket fremgår af en højere grad af fuldstændig remission og en kortere tid til udslettelse af psoriasis. Det samlede bestrålingsbehov er også reduceret. Lignende resultater opnås også, når acitretin kombineres med ultraviolet B-stråling.

Bivirkninger: Acitretinbehandling har karakteristiske bivirkninger, der generelt er typiske for hypervitaminose A. Selv om forekomsten af mucokutane kliniske bivirkninger er høj, kræver deres sværhedsgrad normalt ikke, at behandlingen afbrydes, og de vender fuldstændigt tilbage ved ophør af behandlingen. Bivirkningerne er normalt dosisrelaterede, selv om alopeci også er afhængig af behandlingsvarigheden. Mucokutane reaktioner er mest almindelige – udtørring af slimhinderne i øjne, næse og læber samt cheilitis forekommer hos næsten alle patienter. Andre kliniske symptomer omfatter alopeci, afskalning af huden, pruritus og “klæbrig” hud. Der observeres ofte ændringer i lipidprofilen. Hypertriglyceridæmi forekommer hos 35 % af de patienter, der behandles med acitretin 50 mg/dag, men stigninger i serumkolesterol er mindre hyppigt rapporteret. Leverenzymniveauerne påvirkes også negativt, hepatitis er blevet rapporteret, og acitretinbehandling kan have en negativ virkning på knoglerne. Som med etretinat er acitretin et potent teratogen.

Dosering og administration: Initial acitretindosis har normalt ligget fra 10 til 75 mg/dag oralt. Efter et par uger bør dosis justeres individuelt for at opnå optimalt terapeutisk respons med tolerable bivirkninger. Vedligeholdelsesdoser i sådanne forsøg har varieret fra 30 til 50 mg/dag. Nogle autoriteter anbefaler lavdosisbehandling i begyndelsen efterfulgt af en progressiv dosisforøgelse. På grund af dets potente teratogenicitet og påvisning af etretinat hos patienter, der behandles med acitretin, er lægemidlet kontraindiceret hos kvinder i fødedygtig alder, medmindre der træffes effektive præventionsforanstaltninger. Det er vigtigt, at graviditet undgås i hele 2 år efter endt behandling i stedet for de 2 måneder, som tidligere blev anbefalet.