Actigrafiske vurderinger af cirkadiske søvn-vågn-cyklusser i vegetative og minimalt bevidste tilstande

På baggrund af periodisk øjenåbning og øjenlukning anses patienter i VS og MCS for at have bevaret cirkadiske søvn-vågn-rytmer. Ved hjælp af en indirekte måling af søvn-vågnrytmicitet – håndledsaktigrafi – har vi imidlertid vist, at en betydelig del af disse patienter ikke udviser statistisk pålidelige cirkadiske søvn-vågnrytmer. Den observerede variabilitet på tværs af patienterne er i overensstemmelse med tidligere mindre undersøgelser af cirkadisk rytmicitet i VS og MCS (se Baggrund), og det er det første bevis fra en stor undersøgelse af søvn-vågnecyklus ved hjælp af den billige og ikke-invasive metode håndledsactigrafi.

Mens der ikke var nogen signifikant forskel i andelen af patienter, der udviste signifikante søvn-vågnrytmer mellem VS og MCS-patienter, var den gode tilpasning af de cirkadiske rytmer i dataene fra MCS-patienterne signifikant højere end hos VS-patienterne (se figur 1). Dette resultat indikerer, at MCS-patienternes cirkadiske søvn-væk-cyklusser var statistisk set betydeligt mere pålidelige end VS-patienternes. Det er vigtigt, at dette forblev sandt, når der blev taget hensyn til rytmens morfologi (dvs. dens mesor og amplitude), hvilket indikerer, at diagnosens virkning på den statistiske pålidelighed af de cirkadiske rytmer ikke er drevet af simple forskelle i den mængde, som en patient bevæger sig, men snarere afspejler forskelle i den cirkadiske rytmicitet, hvormed denne bevægelse forekommer.

Et biologisk hovedur i de hypothalamiske suprachiasmatiske kerner (SCN) anses for at opretholde timingen af cirkadiske rytmer. SCN modulerer på sin side aktiviteten af det opstigende retikulære aktiveringssystem (ARAS) – et kredsløb af subkortikale kerner, der er ansvarlig for at fremme vågenhed (se for en gennemgang). Et område af ARAS – den centrale thalamus – er kendt for at være afgørende for reguleringen af arousal og er blevet forbundet med de bevidsthedsforstyrrelser, som VS og MCS-patienter udviser . Omfanget af atrofi i denne region af thalamus er faktisk blevet forbundet med graden af handicap, som disse patienter udviser . Mere generelt er der observeret større thalamisk atrofi hos VS-patienter i forhold til MCS-patienter ved hjælp af in vivo diffusionstensorafbildning (DTI). De svagere cirkadiske søvn-vågnrytmer, der blev observeret hos VS-patienterne i den aktuelle undersøgelse, er derfor helt i overensstemmelse med disse differentielle mønstre af skader på thalamus.

Etiologi viste sig også at have en lille effekt på den mængde, som patienterne bevægede sig under aktivitetsperioder (amplitude) og den statistiske pålidelighed af den cirkadiske rytme (goodness-of-fit). Tilsvarende observerede Bekinschtein et al. pålidelige cirkadiske temperaturrytmer kun hos TBI VS-patienter, men ikke hos ikke-TBI-patienter, mens De Weer et al. kun påviste ændringer i søvn-vågn-aktivitet hos TBI MCS-patienter. Den primære neuropatologi i forbindelse med TBI er diffus axonal skade med relativ bevarelse af cortex, mens ikke-TBI indebærer mere udbredt skade på cortex og basale ganglier . Den større forringelse af de cirkadiske rytmer hos ikke-TBI-patienter i forhold til TBI-patienter, der er rapporteret her, er derfor i overensstemmelse med de generelle mønstre af neuropatologi, der er forbundet med de to ætiologier. Faktisk har musemodeller af hypoxisk hjerneskade vist sig at resultere i forringet søvn-vågncyklus .

Signifikante relationer blev også observeret mellem patienternes adfærdsprofiler – som indekseret af deres CRS-R-underskalaer – og aspekter af deres cirkadiske rytmer. Der blev fundet en signifikant positiv sammenhæng mellem den motoriske underskala og mesor og amplitude af rytmen. Den motoriske underskala af CRS-R scorer fra slap motorisk tone på det laveste niveau til objektmanipulation og automatiske motoriske reaktioner på det højeste niveau (før fremkomsten af MCS). Da håndledsbevægelser blev brugt til indirekte at måle de cirkadiske rytmer, er det ikke overraskende, at større bevægelsesmængder, som patienterne udviste i løbet af registreringsperioden (mesor, amplitude), er relateret til deres generelle evner til at producere motorisk output under adfærdsvurderinger. Dette resultat tyder på, at der er behov for forsigtighed i brugen af actigrafi til vurdering af cirkadiske søvn-vågnrytmer, da de er afhængige af motorisk output for at kunne detektere en rytme. Ikke desto mindre har vores analyser vist, at signifikante ændringer i den statistiske pålidelighed af rytmerne på tværs af diagnoser ikke er afhængige af den producerede bevægelsesmængde, hvilket tyder på, at actigrafi kan bruges til at vurdere den statistiske pålidelighed af cirkadiske søvn-vågnecyklusser, uanset graden af aktivitet, som patienterne udviser.

En kombination af de visuelle og motoriske underskalaer forudsagde signifikant den gode tilpasning af de cirkadiske rytmer. Scoren på den visuelle underskala beskriver adfærd fra fraværende visuel forskrækkelse på det laveste niveau over fiksering og forfølgelse til objektgenkendelse på det højeste niveau. Dette forhold er af særlig interesse, da hoveduret for de cirkadiske rytmer, SCN, selv er timet af lysinput fra nethinden om dagen og af melatonin fra pinealkirtlen om natten . De mere målrettede øjenbevægelser hos dem, der scorer højt på den visuelle underskala, kan gøre det muligt for forskellige niveauer af lys at nå nethinden – måske gennem en større evne til at orientere sig mod lys eller til at holde øjnene åbne i længere perioder – og dermed resultere i en styrkelse af rytmen via SCN. Den visuelle underskalas prædiktive værdi af den visuelle underskala kan derfor anses for at være i overensstemmelse med vores forståelse af de biologiske generatorer af søvn-vågnrytmicitet. Denne konklusion er dog nødvendigvis spekulativ, da det er uklart, om høj visuel funktion er forbundet med en større grad af orientering mod lys eller længere perioder med øjenåbning. Yderligere undersøgelse af dette forhold vil bidrage til vores forståelse af de eksogene signaler, der driver cirkadiske rytmer hos VS/MCS-patienter.

Der blev også fundet en signifikant sammenhæng mellem den visuelle underskala af CRS-R og acrofasen (tidspunktet for maksimal aktivitet) af rytmen, ud over bidraget fra de andre CRS-R-underskalaer eller fra patientens diagnose. Forholdet til acrofasen afspejler tendensen til, at patienter med højere visuel funktionsevne er mest aktive senere på eftermiddagen end patienter med lavere visuel funktionsevne (visuel score >= 1, gennemsnitlig acrofase (SD) 18:20 (tre timer); visuel score = 0, gennemsnitlig acrofase (SD) 17:20 (to timer))). I overensstemmelse med denne observation er eksponering for højere lysniveauer blevet forbundet med senere aktivitetstoppe hos institutionaliserede personer . Aktivitetstoppene hos raske personer forekommer imidlertid tidligere på dagen end dem, der er observeret hos patienterne her, typisk mellem ca. 13:30p.m. og ca. 16:00p.m. . Det er blevet observeret, at lysniveauet hos institutionaliserede patienter er betydeligt lavere end hos ikke-institutionaliserede personer , og da patienterne i den aktuelle undersøgelse opholdt sig på en hospitalsafdeling i optagelsesperioden, er det sandsynligt, at de blev udsat for unormalt svingende lysniveauer sammenlignet med raske personer. Desværre var vi ikke i stand til at registrere lysniveauer sammen med actigrafi; men fremtidige undersøgelser, der undersøger deres bidrag til timingen af aktivitet hos VS og MCS-patienter, vil være uvurderlige.

Da vi udledte patienternes cirkadiske rytmer fra håndledsactigrafi, er det sandsynligt, at optagelserne indeholder nogle niveauer af eksogen aktivitet, måske fra sygeplejersker, der flytter patienten fra seng til stol. Da disse patienter alle blev indlagt på den samme afdeling på universitetshospitalet i Liège som led i den samme forskningsprotokol, modtog de alle samme niveau af pleje og blev inddraget i de samme vurderinger i løbet af dagen – f.eks. adfærdstests, PET og MRI. Som følge heraf ville den potentielle eksogene støj i dataene være ligeligt fordelt over alle patienterne. Vores konklusioner vedrørende virkningerne af diagnosen, ætiologien og adfærdsprofilen på søvn-vågnecyklusser ville derfor fortsat være gyldige på trods af denne potentielle forvirring. Brugen af samtidige videooptagelser ville gøre det muligt at udelukke aktivitet, der er genereret eksogent, og ville yderligere validere vores resultater.

Visse ordinerede lægemidler kan også have en virkning på actigrafi-detekterede cirkadiske rytmer. For eksempel er behandling for spasticitet (f.eks. med baclofen) almindelig hos VS/MCS-patienter og kan øge mængden af bevægelse, der vil blive detekteret med actigrafi, mens psykoaktive lægemidler (f.eks. amantadin) også kan tjene til exogent at modulere en patients niveau af arousal. Forsigtighed i denne henseende er imidlertid ikke begrænset til actigrafi, da psykoaktive lægemidler også vil ændre patientens hvile-EEG og dermed modulere den grad af vågenhed, der kan udledes af polysomnografi. På grund af forskelle i familiernes og lægernes ønsker ordineres der en lang række forskellige lægemidler til VS og MCS-patienter (se tabel 2 for nærmere oplysninger). Som følge heraf er det ikke muligt at foretage statistisk kontrol for hver af disse lægemidler enkeltvis eller for deres mange interaktioner. Ikke desto mindre er der ingen grund til at tro, at de ordinerede lægemidler systematisk ville være forskellige mellem VS og MCS-grupperne på grund af de sparsomme behandlingsanbefalinger for alle patienter med bevidsthedsforstyrrelser (). Der er behov for fremtidige kontrollerede kliniske forsøg for at give indsigt i virkningerne af specifikke medikamenter, ikke kun på den cirkadiske rytme, men også på VS/MCS-patienternes resultater generelt.

Et sidste forbehold er, at det tilsyneladende fravær af pålidelige cirkadiske rytmer hos nogle af vores patienter kan være et resultat af manglende følsomhed i actigrafi-metoden, snarere end det reelle fravær af disse rytmer. Mens håndledsactigrafi er blevet valideret til vurdering af søvn hos patienter med C5 til C7 tetraplegi , er disse patienter ikke desto mindre i stand til små, men målrettede håndledsbevægelser. Patienter i VS er imidlertid pr. definition ude af stand til at foretage målbevidste bevægelser, selv om spontane bevægelser er almindelige. På samme måde er det på grund af de heterogene hjerneskader hos disse patienter ikke klart, om tilstedeværelsen af actigrafi-detekteret vågenhed nødvendigvis er tegn på samtidig cerebral vågenhed. Der er behov for fremtidig validering af forholdet mellem polysomnografi- og actigrafimålinger af søvn og vågenhed hos VS og MCS-patienter for fuldt ud at kunne karakterisere karakteren af deres cirkadiske rytmer.