Aflibercept

Løselig receptor: aflibercept (VEGF-TRAP EYE)

Aflibercept (VEGF-TRAP EYE, EYLEA™) er et produkt fra Regeneron Pharmaceuticals. Det er et opløseligt fusionsprotein, som kombinerer ligandbindende elementer taget fra de ekstracellulære komponenter af VEGF-receptor 1 og 2, der er fusioneret med Fc-delen af IgG1,178 Det har mindst 200 gange højere affinitet for VEGF end ranibizumab,179 og aflibercept menes at kunne trænge ind i alle lag af nethinden.180 I modsætning til bevacizumab og ranibizumab, der kun hæmmer VEGF-A, binder aflibercept også VEGF-B og PlGF.179,181 Aflibercept har gennemgået fase I- og II-kliniske forsøg i våd AMD og har for nylig afsluttet fase III-klinisk afprøvning. Fase I-undersøgelsen, kendt som CLEAR-IT 1 (CLinical Evaluation of Anti-angiogenesis in the Retina Intravitreal Trial), viste sikkerhed og en funktionel og anatomisk forbedring med en dosis på 0,5 og 2 mg.182 Fase II-undersøgelsen, kendt som Clear-IT 2, evaluerede de biologiske virkninger og sikkerheden af aflibercept i en 12 ugers fast doseringsperiode hos patienter med eksudativ AMD efterfulgt af PRN-dosering ud til 1 år.183,184 Patienterne blev randomiseret 1 : 1 : 1 : 1 : 1 : 1 : 1 : 1 til aflibercept i den faste doseringsfase (dag 1 til uge 12): 0,5 eller 2 mg hver 4. uge på dag 1 og i ugerne 4, 8 og 12; eller 0,5, 2 eller 4 mg hver 12. uge på dag 1 og i uge 12. I uge 12 resulterede behandling med aflibercept i et signifikant gennemsnitligt fald i den centrale nethindetykkelse fra baseline i alle grupper tilsammen (P < 0,0001). Reduktionen med 2 mg hver 4. uge og 0,5 mg hver 4. uge var signifikant større end hver af de kvartalsvise doseringsregimer. Synsstyrken steg signifikant med gennemsnitligt 5,7 bogstaver ved 12 uger i den kombinerede gruppe (P < 0,0001), med den største gennemsnitlige gevinst på >8 bogstaver i de månedlige doseringsgrupper.

I undersøgelsens PRN-doseringsfase ud til uge 52 forblev faldet i central nethindetykkelse observeret ved uge 12 i forhold til baseline signifikant ved ugerne 12-52 (-130 µm fra baseline ved uge 52), og CNV-størrelsen regredierede fra baseline. Efter at have opnået en signifikant forbedring af synsstyrken i løbet af de 12 uger, opretholdt PRN-dosering i 40 uger forbedringer af synsstyrken ud til 52 uger (5,3 bogstaver gevinst; P < 0,0001). De mest robuste forbedringer og konsekvente opretholdelse af synsskarphed opstod generelt hos patienter, der oprindeligt blev doseret med 2 mg hver 4. uge i 12 uger. Disse patienter udviste en gevinst på 9 bogstaver efter 52 uger. Samlet set blev der i gennemsnit givet 2 injektioner efter 12-ugersfasen med fast dosering, og den gennemsnitlige tid til første reinjektion var 129 dage. 19 % af patienterne modtog ingen injektioner, og 45 % modtog 1 eller 2 injektioner. I løbet af den etårige undersøgelse opretholdt PRN-dosering med VEGF-TRAP EYE i ugerne 16-52 de betydelige anatomiske og synsmæssige forbedringer, der blev etableret i løbet af den 12-ugers fase med fast dosering med en lav frekvens af reinjektioner, og lægemidlet var generelt sikkert og godt tolereret.

Baseret på fase II-resultaterne syntes aflibercept at være en ny anti-VEGF-behandling, der kræver færre intravitreale injektioner sammenlignet med ranibizumab og bevacizumab. Denne mulighed afprøves i de nyligt afsluttede fase III-studier VIEW 1 og VIEW 2 (VEGF Trap-Eye: Investigation of Efficacy and Safety in Wet AMD), hvor aflibercept sammenlignes med den månedlige standarddosering med 0,5 mg ranibizumab (NCT00509795). I disse to parallelle fase III-undersøgelser randomiseres patienter med eksudativ AMD 1 : 1 : 1 : 1 : 1 : 1 til aflibercept 0,5 mg månedligt, aflibercept 2 mg månedligt, aflibercept 2 mg hver 2. måned (efter tre månedlige loading-doser) eller ranibizumab, der gives 0,5 mg hver måned i løbet af det første år af undersøgelserne. Behovsdosering (PRN) med begge midler med en dosis, der gives mindst hver 3. måned (men ikke oftere end en gang om måneden), evalueres i løbet af det andet år af hvert studie. Det primære endepunkt var statistisk noninferioritet i andelen af patienter, der bevarede (eller forbedrede) synet over 52 uger sammenlignet med ranibizumab.

Efter 1 år var der ingen forskel i resultaterne, da de tre afliberceptgrupper blev sammenlignet med ranibizumabgruppen.185,186 Dette gjaldt med hensyn til synsstyrke, OCT central nethindetykkelse og sikkerhedsresultater. Det vigtigste resultat for patienter og klinikere var observationen af, at aflibercept 2 mg doseret hver 2. måned var ækvivalent med ranibizumab doseret månedligt, hvilket tyder på, at aflibercept kunne doseres sjældnere. Manuskriptet med hovedresultaterne fra fase III forventes at blive offentliggjort i 2012.