African Genome Variation Project – Wellcome Sanger Institute

Baggrund

Genetiske undersøgelser af sygdomme hos mennesker er mere udfordrende at udføre i Afrika

I de seneste par år er der sket store fremskridt i undersøgelser, der har til formål at undersøge det genetiske grundlag for sygdomme hos mennesker i europæiske befolkninger. Projekter som f.eks. det internationale HapMap-projekt har revolutioneret genetiske undersøgelser i europæiske og østasiatiske befolkninger. Der er tre hovedfaktorer, der bidrager til fremskridtene i undersøgelsen af det genetiske grundlag for menneskelige sygdomme: tilgængeligheden af genotypeteknologier med høj præcision og høj gennemstrømning, store prøveudtagninger og bedre forståelse af variationen i det menneskelige genoms sekvenser. Lignende undersøgelser i Afrika syd for Sahara er imidlertid endnu ikke blevet gennemført.

Når mennesker reproducerer sig, bliver forfædrenes kromosomer splittet op og blandet gennem rekombinationsbegivenheder i løbet af hver generation. Nogle segmenter af DNA bliver dog ikke fragmenteret og deles mellem flere individer. Disse segmenter kaldes haplotyper og kan bruges til at lede efter gener, der er forbundet med en bestemt sygdom. Haplotyper varierer i længde og kan være forbundet med enten beskyttelse mod eller øget risiko for sygdom.

Mennesker i dag nedstammer fra forfædre, der levede i Afrika for over 150.000 år siden. Da de menneskelige befolkninger migrerede ud af Afrika, tog de en del, men ikke alle, af forfædrenes genetiske variation med sig, og som følge heraf har de genetiske varianter, der ses uden for Afrika, tendens til at være delmængder af de genetiske varianter, der ses i Afrika, og derfor er den genetiske diversitet eller heterogenitet større i Afrika end i Europa. Den lange demografiske historie og variationen inden for og mellem afrikanske befolkninger betyder, at der er flere og kortere haplotyper at analysere end inden for europæiske befolkninger. Som følge heraf deler mange europæere en sygdomshaplotype, uanset hvor de kommer fra. I modsætning hertil kan hyppigheden af en haplotype, der er forbundet med en sygdom i Afrika, afhænge af et individs land og etniske gruppe. Når man undersøger det genetiske grundlag for sygdom, betyder de lange bevarede haplotyper, der ses i europæiske befolkninger, at det er lettere at identificere dem, der er forbundet med sygdomsrisiko eller -beskyttelse end i afrikanske befolkninger, men det har også den ulempe, at det er sværere at identificere det gen, der giver denne risiko eller beskyttelse inden for en europæisk haplotype, da det område, der skal analyseres, er længere.

Dertil kommer, at fordi de europæiske befolkninger er genetisk meget ens, har det været relativt ukompliceret at kombinere data fra forskellige undersøgelser for at få et tilstrækkeligt stort datasæt til at udføre tilstrækkeligt kraftige metaanalyser. Diversiteten både inden for og mellem afrikanske befolkninger betyder, at det er vanskeligere at kombinere data fra undersøgelser af disse befolkninger. Endelig er de fleste af de kommercielle chips, som vi bruger til sekventering, blevet udviklet ved hjælp af prøver, som overvejende er af ikke-afrikansk afstamning, og det er usandsynligt, at de dækker en betydelig del af de almindelige genetiske varianter i afrikanske befolkninger.