AlleHAT-undersøgelsen: resultater og kliniske implikationer

Indledning

The Antihypertensive Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), der netop er offentliggjort,1 er det største kliniske forsøg, der hidtil er gennemført. Under ledelse af National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI) omfattede det over 40 000 hypertensive højrisikopatienter (i alderen 55 år eller derover), som blev fulgt i 5 år (med undtagelse af doxazosinbehandlingsarmen, som blev afbrudt før tid på grund af en højere forekomst af hjertesvigt).2 Den omfattede 33 357 patienter, der blev randomiseret til behandlinger, herunder chlorthalidon 12,5-25,0 mg/dag (n = 15 255), amlodipin 2,5-10 mg/dag (n = 9048) og lisinopril 10-40 mg/dag (n = 9054). Doserne af disse lægemidler blev øget, indtil et blodtryksmål på < 140/90 mmHg blev nået. Desuden kunne andre lægemidler tilføjes til basisbehandlingerne som f.eks. atenolol (25-100 mg/dag), reserpin (0,1-0,2 mg/dag) eller clonidin (0,1-0,3 mg bid) efter investigators skøn. Desuden kan hydralazin 25-100 mg bid tilføjes som et trin 3-middel. Det præspecificerede primære resultat af dette forsøg var dødelig koronar hjertesygdom eller ikke-dødelig myokardieinfarkt kombineret. Sekundære resultater omfattede dødelighed af alle årsager, dødelig og ikke-dødelig apopleksi, koronararteriesygdom, perifer vaskulær sygdom, hjertesvigt, nyresygdom i slutstadiet og kræft. Undersøgelsespopulationens gennemsnitsalder var 67 år, 47 % var kvinder, 35 % var sorte, 19 % var latinamerikanere og 36 % var diabetikere.

Resultaterne

De vigtigste kliniske resultater af denne store undersøgelse var følgende:

Omkring 60 % af de behandlede hypertensive patienter nåede et blodtryksmål på < 140/90 mmHg, sammenlignet med de nuværende skøn på 34 %.3 Dette på trods af protokollens begrænsninger med hensyn til korrekt lægemiddelkombination, som jeg vil kommentere senere.

Der var ingen forskel i det primære resultat af kombineret dødelig CHD eller ikke-dødelig eller dødelig MI og de sekundære resultater af dødelighed af alle årsager, nyresygdom i slutstadiet, perifer vaskulær sygdom eller kræft mellem de tre behandlingsgrupper.

Amlodipin havde en 38 % højere forekomst af hjertesvigt sammenlignet med chlorthalidon.

Lisinopril havde en 10 % højere forekomst af kombineret CVD, en 15 % højere forekomst af slagtilfælde og en 19 % højere forekomst af HF end chlorthalidon. En omhyggelig gennemgang af protokollens behandlingsretningslinjer kan måske forklare disse i første omgang overraskende resultater. Patienter i chlorthalidonbehandling fik lov til at tilføje atenolol, hvilket er en god kombination med additiv virkning. Det samme gælder for dem, der blev randomiseret til amlodipin. Hos dem, der er randomiseret til lisinopril, gør tilføjelsen af atenolol ikke tilføjelsen til atenolol til en hensigtsmæssig kombination, da begge lægemidler virker på renin-angiotensinsystemet. Dette kan være årsagen til, at det systoliske blodtryk i lisinoprilgruppen var 2 mmHg højere i forhold til chlorthalidon i den 5-årige observationsperiode, hvilket kan være en forklaring på den højere forekomst af komplikationer.

Den bedre blodtrykskontrol med chlorthalidon kunne tilskrives sammensætningen af undersøgelsespopulationen, som bestod af ældre patienter og en stor andel af sorte patienter (35 %) og diabetikere (36 %), alle lavrenin- og volumenafhængige hypertensiver, som responderer bedre på monoterapi med et diuretikum4 eller en calciumkanalblokker5 end på ACE-hæmmere. En nyere australsk undersøgelse i en mere ensartet hvid befolkning viste, at ACE-hæmmeren enalapril havde samme antihypertensive virkning som hydrochlorthiazid, men var en smule bedre end diuretika med hensyn til at reducere kardiovaskulær morbiditet og mortalitet6 . En lavdosis ACE-hæmmer-diuretika-kombination er en fremragende kombination og reducerer blodtrykket hos over 80 % af patienterne7 og eliminerer også den etniske ulighed.

Kalciumkanalblokkeren amlodipin viste sig at være et meget godt antihypertensivt middel som monoterapi og var ikke forbundet med øget kardiovaskulær morbiditet eller mortalitet eller endestadiet nyresygdom, som tidligere rapporteret,8 med undtagelse af en højere forekomst af hjertesvigt. Selv om denne komplikation kunne være reel, var kriterierne for diagnosticering af hjertesvigt i denne undersøgelse meget løse, og ankelødem forårsaget af amlodipin kunne af nogle investigatorer være blevet fortolket som hjertesvigt. Denne undersøgelse blev udført på travle private praksissteder, og det er usikkert, hvor tæt tilsynet var, og det er usikkert, hvor tæt tilsynet var. Amlodipin havde på den anden side en gavnlig effekt på forekomsten af slagtilfælde, selv om dette ikke var statistisk signifikant. Lignende resultater er tidligere blevet rapporteret for andre calciumkanalblokkere.9

Implikationer for den praktiserende læge

Baseret på resultaterne af ALLHAT-forsøget er diuretika ved at blive genovervejet som effektive og sikre lægemidler givet i lave doser på 12,5-25,0 mg/dag. Disse lægemidler har altid været effektive til behandling af hypertension10 og er blevet anbefalet som sådan i JNC-rapporterne, især i den seneste JNC-7, som anbefaler brugen af diuretika som foretrukne lægemidler til den indledende behandling af hypertension, uden tvingende indikationer for andre lægemidler3 . Diuretika blev imidlertid udstødt fra antihypertensive behandlingsregimer på grund af nogle dårligt kontrollerede undersøgelser, der beskyldte hypokaliæmi som årsag til hjerterytmeforstyrrelser og pludselig død.11,12 Disse rapporter blev miskrediteret af andre forskere,13 men læger har haft en tendens til at ignorere disse efterfølgende rapporter og fortsat afholde sig fra at anvende dem til behandling af hypertension. Slutresultatet har været polyfarmaci og dårlig blodtrykskontrol på trods af, at det er et aksiom, at der i enhver tredobbelt lægemiddelregime bør være et diuretikum. En del af årsagen til, at de er blevet forbudt, kan være den seksuelle impotens hos mænd og de metaboliske bivirkninger, der ses ved højere doser14 , eller deres lave pris, som gør dem mindre attraktive kommercielt set. De metaboliske bivirkninger i form af hypokaliæmi, hyperurikæmi, hyperglykæmi og hyperlipidæmi er mindre hyppige og forekommer i langt mindre omfang, når diuretika gives i lave doser eller kombineres med andre lægemidler.15 Diuretika bør altid kombineres med kaliumsparende lægemidler som amilorid, spironolacton eller triamteren.15 Andre fremragende kombinationer er med en ACE-hæmmer,7,15,16 angiotensinreceptorblokker17 eller betablokker.18

ACE-hæmmere og angiotensinreceptorblokkere er fremragende første- eller andetvalgsmedicin, især når de kombineres med et lavdosisdiuretikum7,15,16 eller en calciumkanalblokker.19,20

Calciumkanalblokkere er sikre og effektive lægemidler og bør anvendes til god blodtrykskontrol. Selv om deres anvendelse bør forbeholdes som et andet- eller tredjevalgsmedicin, er de også effektive som monoterapi hos ældre patienter, sorte hypertensive patienter og hos patienter, der ikke er i stand til at begrænse deres natriumindtag.5,21

Betablokkere er fremragende lægemidler til hypertensive patienter med et hyperdynamisk kredsløb og til patienter med aktiv koronararteriesygdom eller som er post-myokardieinfarktpatienter. De er også gode lægemidler til kontrol af arytmier. Disse lægemidler fungerer godt sammen med en kombination af et diuretikum eller en calciumkanalblokker, fortrinsvis en dihydropyridin.15 Essentiel hypertension er et samspil mellem plasmavolumen og perifer vaskulær modstand.22,4 Hos nogle patienter, typisk sorte, er volumen den fremherskende underliggende mekanisme, mens det hos de fleste hvide hypertensive patienter er modstand, der dominerer. På baggrund af disse antagelser har Laragh23 foreslået, at et V-præparat (diuretikum) bør være den indledende behandling ved volumenafhængig hypertension, og et R-præparat (ACE-hæmmere, ARB’er) bør være den indledende behandling, når den perifere vaskulære modstand er den fremherskende mekanisme. På grund af modregulerende mekanismer vil et V-præparat i sidste ende kræve tilføjelse af et R-præparat, og omvendt vil et R-præparat kræve tilføjelse af et V-præparat for at opnå en bedre blodtrykskontrol. Blodtrykskontrol til målet bør være den ledende kraft bag behandlingen af hypertension og bør opnås med enhver lægemiddelkombination eller -kombinationer. I virkeligheden vil patienter med mere alvorlige former for hypertension kræve 2- eller 3 lægemiddelkombinationer for at opnå en god blodtrykskontrol. I den forstand anbefaler JNC-73 brugen af lægemiddelkombinationer som indledende behandling af hypertension i fase 2 (SBP ≥160 mmHg eller DBP ≥100 mmHg) for at undgå titrering af lægemidler og flere patientbesøg.

Dermed er pendulet svinget tilbage til sin oprindelige plads med hensyn til brugen af diuretika. I disse dage med budgetnedskæringer og stigende sundhedsudgifter burde brugen af diuretika give en vis lettelse, fordi de er billige, effektive og sikre.