Almagate: En klinisk og biokemisk gennemgang Garale M, Joshi K, Mishra VK, Ghotkar U – J Health Res Rev

REVIEW ARTIKEL

År : 2020 | Volume : 7 | Issue : 1 | Page : 4-9

Almagate: En klinisk og biokemisk gennemgang
Mahadeo Garale1, Kavita Joshi2, Vinod K Mishra3, Ulhas Ghotkar4
1 Department of Surgery, Seth G. S. Medical College & KEM Hospital, Mumbai, Maharashtra, India
2 Department of Medicine, Seth G. S. S. Medical College & KEM Hospital, Mumbai, Maharashtra, Indien
3 Afdeling for Gastroenterologi, The Gastro-Liver Hospital, Kanpur, Uttar Pradesh, Indien
4 Afdeling for Farmakologi, Government Medical College, Nagpur, Maharashtra, India

Korrespondanceadresse:
Dr. Kavita Joshi
Afdelingen for medicin, Seth G. S. Medical College & KEM Hospital, Parel, Mumbai, Maharashtra.
Indien

Kilde til støtte: Ingen, Interessekonflikter:: Ingen: Ingen

Check

DOI: 10.4103/jhrr.JHRR_4_20

Almagat er et krystallinsk hydreret aluminium-magnesiumhydroxikarbonatholdigt antacidum, der indeholder aluminium-magnesiumhydroxikarbonat med en unik stiv gitterstruktur. Observationerne fra prækliniske og kliniske undersøgelser har vist, at almagat har en højere syre-neutraliserende kapacitet (ANC) med en bufferkapacitet i pH 3-5, hvilket gør det effektivt i længere tid sammenlignet med aluminiumhydroxid, magnesiumhydroxid og magaldrat. Almagat opnår pH 4 inden for 2 minutter, som det fremgår af in vitro-undersøgelser. Det blev rapporteret at have længere Rossett-Rice-tid og bufferkapacitet med galdesyre adsorptionskapacitet ved pH 3. Det har også hæmningsaktivitet over for pepsin. Det forårsager ikke overalkalisering, og risikoen for rebound surhedsgrad er lav. Almagat blev fundet at have det laveste intrinsiske natriumindhold på 25 ppm sammenlignet med aluminiumhydroxid (1200 ppm), magnesiumhydroxid (1100 ppm) og magaldrat (360 ppm). I modsætning til aluminiumhydroxid, magnesiumhydroxid og magaldrat bevarer almagat sin evne til at fortynde syre selv ved stigende pH-værdi i mavesækken. Denne gennemgang præsenterer de kliniske, ikke-kliniske og biokemiske egenskaber ved almagat.

Søgeord: Aluminiumhydroxid, midler mod mavesår, mavesyre, magnesiumhydroxid

Sådan citeres denne artikel:
Garale M, Joshi K, Mishra VK, Ghotkar U. Almagate: En klinisk og biokemisk gennemgang. J Health Res Rev 2020;7:4-9

Sådan citeres denne URL:
Garale M, Joshi K, Mishra VK, Ghotkar U. Almagate: En klinisk og biokemisk gennemgang. J Health Res Rev 2020 ;7:4-9. Tilgængelig fra: https://www.jhrr.org/text.asp?2020/7/1/4/298877

Introduktion

Antacider anvendes almindeligvis til at reducere eller neutralisere surhedsgraden i mavesekretionen. Mavesyre skyldes hovedsageligt en overproduktion af saltsyre; andre fermenterende syrer kan dog også bidrage. Der findes flere håndkøbslægemidler (OTC), som anvendes til behandling af symptomlindring ved dyspepsi, fordøjelsesbesvær og halsbrand. Der findes forskellige behandlingsmuligheder, herunder histamin H2-receptorantagonist og protonpumpehæmmere (PPI’er), som også rutinemæssigt ordineres til gastrointestinale lidelser.
Det er velkendt, at hos patienter med dyspepsi og andre gastrointestinale symptomer tolereres antacida godt med hurtig lindring, er omkostningseffektive og kan anvendes til langtidsbehandling sammenlignet med andre antisekretionelle midler. Det er også blevet vist, at antacida har sårhelende egenskaber og kan anvendes sikkert under graviditet på grund af dets lokale virkning snarere end systemiske virkninger .., Det ideelle antacidum bør a) have en høj syreneutraliserende kapacitet (ANC) og bør hurtigt fortynde syren, b) ikke forårsage overneutralisering, der fører til rebound-syre, c) have en bufferingsevne i pH 3-5, så det er effektivt i længere tid; (d) have pepsinhæmmende aktivitet, da mere end 70 % af pepsinen forbliver aktiv ved pH 4; e) adsorbere galdesyre i refluks uden at påvirke dens enterohepatiske cirkulation; og f) have lavt natriumindhold, hvilket kan være en udfordring at anvende i lang tid hos patienter med begrænset natriumindhold.
Almagate, der først blev beskrevet i 1980’erne, er et krystallinsk hydreret aluminium-magnesiumhydroxikarbonatholdigt antacidum, der har vist sig at have en højere ANC end andre antacida, såsom calciumcarbonat og aluminiumhydroxid.,,,, Almagate er i øjeblikket tilgængeligt i Ungarn, Sydkorea, Spanien og et par andre europæiske lande. Denne gennemgang præsenterer de kliniske, ikke-kliniske og biokemiske egenskaber ved almagat.

Biokemiske egenskaber

Almagat er et krystallinsk hydreret aluminium-magnesiumhydroxycarbonat. Den empiriske formel for almagat er Al2Mg6 (OH)14(CO3)2 X 4 H2O. Krystalstrukturen har brucitlag, hvor magnesium er erstattet af aluminium (3:1), indskudt i negativt ladede lag, hvilket gør det unikt i forhold til andre beslægtede antacida. Dens molekylvægt er 314,984 g/mol og molekylformlen er CH11AlMg3O12. viser den kemiske struktur af almagat.

Figur 1: Kemisk struktur af almagat (CH11AlMg3O12) Klik her for at se

Almagat har en stiv krystalgitterstruktur, som giver mulighed for optimal syreneutralisering og langtidsstabilitet.

Evaluering af den termiske profil af almagat viser, at den er stabil ved forskellige temperaturer. Desuden viste vurderingen af antacidaktivitet, at almagat har en hurtig neutraliseringshastighed og en høj syreforbrugende kapacitet.

Farmakokinetiske egenskaber

Da almagat ikke bliver absorberet, er det ikke muligt at bestemme alle de andre farmakokinetiske parametre. Almagate er et ikke-systemisk antacidum, da serumniveauerne af magnesium eller aluminium ikke stiger over basalniveauet selv efter gentagen indgift af høje doser af almagate op til 4 g/kg. Der er rapporteret en ikke-signifikant stigning i aluminium- og magnesiumion efter indgift af en dosis på 0,27 g/kg, men ikke 0,135 g/kg, hos hunde.

Farmakologiske egenskaber

Farmakologiske in vitro-, ikke-kliniske og kliniske undersøgelser udført med almagat har bekræftet dets anvendelighed som et effektivt antacidum.
Almagat blev observeret at have evnen til at virke hurtigt til at neutralisere en høj andel af syre og til at kontrollere gastrisk pH i det sure område på 3-5 i langvarig varighed i sammenligning med andre krystallinske aluminiummagnesiumhydroxidderivater såsom hydrotalcit og magaldrat. Det har også en hæmningsaktivitet over for pepsin med evnen til at adsorbere galdesyrer og et lavt natriumindhold. Den har en bedre neutraliseringshastighed og syreoptagelseskapacitet end de amorfe geler og co-geler af aluminium- og magnesiumhydroxider eller hydroxycarbonat. Desuden har almagat vist sig at bevare sin antacida-aktivitet på trods af en stigning i pH-værdien.
Total syreforbrugende kapacitet
ANC er den mængde syre, der kan neutraliseres. Jo højere ANC-værdien er, desto større vil et antacidums evne til at fortynde syren være. ANC-værdien estimeres ved hjælp af backtitreringsmetoden ved hjælp af in vitro-forsøg.
I henhold til standardtesten i United States Pharmacopeia (USP) har almagat vist sig at have en ANC-værdi på 28,3 mEq HCl/g, hvilket er højere end for magaldrat (24 mEq HCl/g) .

Tabel 1: Sammenligning af forskellige antaciders syreneutraliserende kapacitet Klik her for at se

Dynamisk test, som foretrækkes frem for den statiske USP-metode til vurdering af ANC-værdien, efterligner mavens skiftende pH-værdi og antaciders ANC-værdi i denne skiftende pH-værdi. Alle antacida bevarer en betydelig ANC-værdi ved pH 2, men når pH stiger til pH 4, mister aluminiumhydroxid og magaldrat ANC betydeligt; almagat bevarer dog ANC-værdien på 17,3 mEq HCl/g .

Tabel 2: Syre-neutraliserende kapacitet for forskellige antacida ved forskellige pH Klik her for at se

Reaktionstiderne t90 og t50 angiver tiden til at fortynde 90 % og 50 % af syren ved pH 2, pH 3 og pH 4. For at være effektiv i længere tid bør reaktionstiden ikke stige, når pH stiger. For magaldrat, magnesiumhydroxid og aluminium-magnesiumtrisilikat stiger t90 signifikant ved pH 2, pH 3 og pH 4. For almagat forbliver t90 imidlertid stabilt ved pH 2 og pH 3, mens den stiger signifikant ved pH 4 .

Tabel 3: Reaktionstider (t90 og t50) ved pH 2, pH 3 og pH 4 Klik her for at se

pH-profiltest
Magnesiumhydroxid og magnesiumhydroxycarbonat forårsager overalkalisering og hæver pH over 5. Desuden er Rossett-Rice-tiden, et tidsrum, hvor antacidpræparaterne holder pH-værdien i en simuleret maveopløsning mellem 3 og 5, kort. Overalkalisering og kortere Rossett-Rice-tid øger risikoen for rebound surhedsgrad.
Almagat og magaldrat er rapporteret til at have en længere Rossett-Rice-tid og en længere bufferkapacitet. Almagat har højere ANC-værdier sammenlignet med magaldrat, aluminiumhydroxid og magnesiumhydroxid .

Tabel 4: pH-profil og parametre for bufferkapacitet Klik her for at se

Tid/pH-profil for almagat (Holberts test)
Almagat øger pH til 4 inden for 2 min og fastholder pH i intervallet 3-5 i længere tid .

Figur 2: Tid/pH-profil af almagat (Holberts test) Klik her for at se

Virkning på pepsin
Almagat reducerer pepsinaktiviteten til 5 % inden for 10 min, og efter 80 min er 90 % af pepsinen reaktiveret.
Virkning på galdesyre
Galdesyrer adsorberes af almagat ved pH 3, men ikke ved pH 7.
Natriumindhold
Almagat har vist sig at have det laveste natriumindhold (<25 ppm) sammenlignet med aluminiumhydroxid (1200 ppm), magnesiumhydroxid (1100 ppm) og magaldrat (360 ppm) .

Tabel 5: Natriumindhold i forskellige antacida Klik her for at se

Ikke-kliniske undersøgelser

I rotter med pyloriske ligaturer, blev det fastslået, at almagat (125-500 mg/kg) er bedre end aluminiumhydroxid til at hæve pH-værdien og mindske den samlede surhedsgrad af den producerede mavesaft uden at påvirke den sekretionerede mængde. I en undersøgelse af Esplugues et al. blev det vist, at almagat forebygger ethanolinduceret maveslimhindebeskadigelse i rottemodellen for maveskade.
I en undersøgelse af Nagy et al. blev det vist, at almagat har en potent gastrobeskyttende virkning på rottemaveslimhinden ved mucosal generering af prostaglandiner (PG) og fri radikalfangeri. En anden undersøgelse på rotter fremhævede, at almagats antiulcerøse aktivitet kan være ansvarlig for dens evne til at beslaglægge og inaktivere galdesyrer ved maveindholdets pH-værdi, og denne effekt kan være gavnlig for dens syreneutraliserende egenskab i behandlingen af gastritis, mavesår og tilknyttede tilstande. En undersøgelse, der blev udført for at sammenligne ANC af almagat og aluminiumhydroxid i histamininduceret syreudskillelse i rottemodellen, viste, at almagat i sammenligning med aluminiumhydroxid har otte gange højere ANC. Endvidere viste denne undersøgelse, at almagat hurtigere neutraliserede til pH 4 i begyndelsen af forsøget. Derfor er almagat et potent lægemiddel med hurtig aktivitet til at reducere surhedsgraden i maveindholdet under betingelser med syrehypersekretion. Beckett et al. viste, at almagat er betydeligt mere potent end aluminiumhydroxid til at hæve pH-værdien hos rotter med pyloriske ligaturer, og i modsætning til aluminiumhydroxid hæmmede almagat pepsinaktiviteten selv ved pH 2.

Kliniske undersøgelser

I en undersøgelse, der omfattede raske frivillige mennesker, hos hvem hyperaktivitet blev induceret ved hjælp af pentagastrin, er almagats potens blevet sammenlignet med aluminiumhydroxid i forhold til at neutralisere hyperaciditeten. Det titrerbare syreindhold i reduktion af maveaspirater var signifikant højere med almagat (1 g) (87,5%) end en identisk dosis aluminiumhydroxid (87,5% vs. 45,1%, P < 0,01). På samme måde var almagat i stand til at reducere den proteolytiske pepsinaktivitet i prøverne af mavesaft med 58,9 %, mens aluminiumhydroxid kun reducerede med 27,5 %. Desuden var den neutraliserende virkning af almagat mere langvarig (90 min.) end den neutraliserende virkning af standardantacidum (30 min.), og disse undersøgelser på mennesker har således bekræftet resultaterne af de prækliniske in vitro- og in vivo-eksperimenter.
I en nyere undersøgelse udført af Yuan et al, vurdering af kort- og langtidseffekt af nye almagate lavementer til 59 hæmoragisk kronisk stråleproktitis (CRP) forsøgspersoner viste, at almagate lavementer er en ny effektiv, hurtig og veltolereret metode sammenlignet med sucralfat. En undersøgelse foretaget af Rey et al. på 12 raske frivillige viste, at brusende ranitidin havde en virkning på gastrisk pH lige så hurtigt som almagat, men varigheden af alkaliniseringen var længere end for almagat, både under fastende og postprandiale forhold. Ved brug af intragastrisk pH-metri i 10 raske frivillige fandt Hunyady et al., at almagatsuspension var mere effektiv sammenlignet med samme dosis tablet. I en randomiseret, enkeltblind, crossover-undersøgelse hos 21 patienter med gastroøsofageal reflukssygdom viste almagate sig sammenlignet med alginatantacidum at forbedre antallet af refluksepisoder, tiden for esophageal eksponering, varigheden af den længste episode, refluksindeks og intragastrisk tid med pH >4,0 signifikant. I et prospektivt, randomiseret, kontrolleret forsøg udført af López-Herce et al. blev det vist, at øvre gastrointestinal blødning er en vigtig komplikation hos kritisk syge børn. 175 børn blev inddelt i fire grupper: ingen behandling, ranitidin, sukralfat og almagate-behandlingsgruppe. Raten af gastrointestinale blødninger var 20 % i gruppen uden behandling, 5,7 % i almagate-behandlingsgruppen, 8,5 % i ranitidin-behandlingsgruppen og 2,8 % i sucralfat-behandlingsgruppen.
Et enkeltblindet, prospektivt, randomiseret, parallelt multicenter-klinisk forsøg evaluerede den kliniske effekt og eventuelle bivirkninger af almagate hos 332 patienter med aktive duodenalsår. Resultaterne viste, at den kumulative helingshastighed af sår og nedgangen i klager kan opnås på samme måde ved relativt lave doser (3 g/dag vs. 6 g/dag) af almagate monoterapi og cimetidin alene. Almagate tablet og suspension viste sammenlignelige kliniske virkninger og bivirkninger. Human tolerabilitets- og farmakodynamisk undersøgelse af almagate tablet hos patienter med duodenal ulcus viste, at det afhængigt af dosis hurtigt og permanent reducerer surhedsgraden af maveindholdet og kun moderat og kortvarigt øger serumgastrinkoncentrationen. Fordelene ved at bruge almagate i kombination med cimetidin omfatter fremme af heling af duodenalsår og ophør af klager. Desuden bidrager det til at forhindre forhøjelse af aluminiums- og magnesiumkoncentrationerne i plasmaet, selv hvis det gives i lang tid.

Observationer af et multicenter klinisk forsøg med 169 patienter med og uden endoskopisk påviseligt duodenalsår, der fik almagat til behandling af gastrisk pyrosis, tydede på en generelt god tolerance med få forbigående bivirkninger (diarré, kvalme og forstoppelse) og præference hos 84.2 % af patienterne foretrak almagate frem for deres tidligere antacidebehandling.
I sunde frivillige har almagate vist sig at have en større reduktion (87,5 %) af det titrerbare syreindhold sammenlignet med aluminiumhydroxid (45,1 %) og en mere langvarig neutraliserende virkning (90 min) sammenlignet med standardantacidet (30 min). Der rapporteres om et mere udtalt fald i den proteolytiske pepsinaktivitet ved almagat sammenlignet med aluminiumhydroxid. Disse observationer bekræfter lignende observationer fra prækliniske in vitro- og in vivo-forsøg.
Almagat viste større syreneutraliserende aktivitet i tilstedeværelse af polypeptider såsom pepsin sammenlignet med andre krystallinske antacida (magaldrat) og aluminium-magnesiumhydroxid-cogel.

Sikkerhed og forholdsregler

In vivo undersøgelse viste ingen effekt af almagat i orale doser op til 3 g/kg på det centrale, autonome og somatiske nervesystem. Tilsvarende havde en dosis på 500 mg/kg ingen indflydelse på det kardiovaskulære system eller blodtryksreaktioner på agonistiske lægemidler hos bedøvede katte . Almagate har bivirkninger, når det anvendes til patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion på grund af øget risiko for forekomst af hypermagnesæmi. Hos patienter med fosfatfatfatfattig diæt kan for høje doser eller endog normale doser føre til fosfatdepletion ledsaget af øget knogleresorption og hypercalciuri med risiko for osteomalaci. Der foreligger ingen kliniske forsøgsdata for dosisjustering hos patienter med nedsat leverfunktion. Almagate kan anvendes under graviditet, hvis det er nødvendigt, under lægeligt tilsyn. I kliniske undersøgelser resulterede almagate-behandling i almindelige bivirkninger såsom diarré, kvalme og forstoppelse. Almagat kan interferere med lægemidler ved at øge mavens pH-værdi, ændre disintegration, opløsning, opløselighed, ionisering og gastrisk tømningstid.

Dosering og administration

Tabletter og suspension er tilgængelige i europæiske lande. Den anbefalede dosis til voksne er en spiseskefuld på 7,5 ml (1 g) tre gange om dagen, fortrinsvis fra en halv til en time efter måltider, administreret direkte eller fortyndet i et halvt glas vand. Til børn i alderen 6-12 år skal halvdelen af den dosis, der er foreskrevet til voksne, administreres.

Det blev godkendt i Indien i 2015. Fast dosiskombination med simethicone og oxetacain er godkendt i Indien. Internationalt er almagate godkendt i Sydkorea, Spanien og Ungarn.

Resumé

Antacider har en klar plads i behandlingen af dyspepsi og andre gastrointestinale symptomer. På trods af deres egenskaber, såsom hurtig virkning og dokumenteret sikkerhed i længere tid, ville det være nødvendigt med et ideelt antacidum med klinisk vigtige egenskaber for at opnå en effektiv behandling af dyspepsi. Almagat, et gitterstruktureret antacidum, har en høj ANC-værdi og kan hurtigt fortynde syre. Risikoen for overalkalisering og rebound surhedsgrad er lav med Almagate på grund af den højere Rossett-Rice-tid og evnen til at virke i længere tid ved pH 3-5 er rapporteret i in vitro-undersøgelser. Dens virkning påvirkes ikke af tilstedeværelsen af pepsin og polypeptider. Det reducerer pepsinets aktivitet betydeligt ved pH 4-5. Den enterohepatiske cirkulation af galde bliver påvirket, da almagat ikke adsorberer galdesyre i alkalisk tilstand. Almagat anses for at være det antacidum med det laveste indhold af intrinsisk natrium. Almagat har været anvendt som et antacidum i europæiske og koreanske lande i mere end tre årtier. Det kunne være et nyttigt antacidum; der kan dog være behov for kontrollerede sammenlignende kliniske undersøgelser med andre antacida.
Finansiel støtte og sponsorering
Ingen.
Interessekonflikter
Der er ingen interessekonflikter.

	Maton PN, Burton ME Antacida revisited: En gennemgang af deres kliniske farmakologi og anbefalet terapeutisk brug. Drugs 1999;57;57:855-70.
	van Marrewijk CJ, Mujakovic S, Fransen GA, Numans ME, de Wit NJ, Muris JW, et al. Effekt og omkostningseffektivitet af step-up versus step-down-behandling med antacida, H2-receptorantagonister og protonpumpehæmmere hos patienter med nyopstået dyspepsi (DIAMOND-undersøgelse): A primary-care-based randomised controlled trial. Lancet 2009;373:215-25.
	Ching CK, Lam SK Antacida: Indikationer og begrænsninger. Drugs 1994;47;47:305-17.
	Beneyto JE, Fábregas JL, Moragues J, Spickett RG Evaluation of a new antacid, almagate. Arzneimittelforschung 1984;34:1350-4.
	Moragues J, Beneyto JE, Fábregas JL, Spickett RG Characterization of a new crystalline synthetic gastric antacid, almagate. Arzneimittelforschung 1984;34:1346-9.
	Prieto R, Martinez-Tobed A, Fábregas JL, Beneyto JE In vitro sammenligning af den antacide styrke af almagat i tabletter og suspension med andre kommercielt tilgængelige antacidpræparater. Arzneimittelforschung 1984;34:1360-4.
	Balanzó J, Guarner C, Vilardell F Sammenligning af de antacida egenskaber af almagat og aluminiumhydroxid mod pentagastrin-induceret mavesekretion hos raske frivillige. Arzneimittelforschung 1984;34:1375-7.
	Afholdt fra: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Almagate#section=Top. .
	Jauregui J, Segura J Serumniveauer af aluminium og magnesium hos dyr og mennesker efter indgift af høje doser almagat. Arzneimittelforschung 1984;34:1364-6.
	Beckett PR, Llupiá J, Lumachi B, Roberts DJ Farmakologiske undersøgelser med almagate, en ny potent antacidforbindelse. Arzneimittelforschung 1984;34:1367-70.
	Esplugues JV, Barrachina MD, Martínez-Cuesta MA, Calatayud S, Moreno L, Fernandez A, et al. Protection by almagate of ethanol-induced gastric mucosal damage in rats. J Pharm Pharmacol 1995;47:128-30.
	Nagy L, Mózsik G, Vincze A, Süto G, Hunyady B, Rinfel J, et al. Effekter af et nyt ungarsk antacidum indeholdende al og mg (Tisacid) på mucosal prostaglandingenerering og frie iltradikaler i normale rotter. Drugs Exp Clin Res 1990;16:197-203.
	Llupiá J, Lumachi B, Beckett PR, Roberts DJ Protective action of almagate against bile-facilitated gastric ulceration in the pylorus-ligated (shay) rat. Arzneimittelforschung 1984;34:1373-5.
	Llupiá J, Beckett PR, Lumachi B, Roberts DJ Efficacy in vivo of almagate in neutralising histamine-induced acid secretion in a rat re-perfused stomach preparation. Arzneimittelforschung 1984;34:1370-2.
	Yuan ZX, Ma TH, Zhong QH, Wang HM, Yu XH, Qin QY, et al. Novel and effective almagate enema for hemorrhagic chronic radiation proctitis and risk factors for fistula development. Asian Pac J Cancer Prev 2016;17;17:631-8.
	Rey E, Poves-Francés C, Sánchez G, Fueyo A, Badiola C, Díaz-Rubio M Effects of effervescent ranitidine on gastric pH: Sammenligning med almagat og placebo under faste- og postprandiale forhold. Aliment Pharmacol Ther 2004;20:683-8.
	Hunyady B, Ciráki A, Vińcze A, Garamszegi M, Nagy L, Jávor T . Orv Hetil 1994;135:1353-6.
	Grande Posa L, Lacima Vidal G, Pérez-Campos A . Rev Esp Enferm Dig 1993;83:229-34.
	López-Herce J, Dorao P, Elola P, Delgado MA, Ruza F, Madero R Hyppighed og profylakse af øvre gastrointestinal blødning hos kritisk syge børn: En prospektiv undersøgelse, der sammenligner effektiviteten af almagate, ranitidin og sucralfate. Studiegruppen for gastrointestinal blødning. Crit Care Med 1992;20:1082-9.
	Nagy L, Nagy G, Rácz I, Simon L, Solt I, Patty I, et al. Treatment of duodenal ulcers by antacidate (al-mg-hydroxy-carbonate). Et kontrolleret, randomiseret, prospektivt, multicenter-klinisk forsøg. Acta Physiol Hung 1989;73:331-9.
	Nagy L, Tárnok F, Past T, Mózsik G, Deák G, Tapsonyi Z, et al. Human tolerability and pharmacodynamic study of Tisacid tablet in duodenal ulcer patients. En prospektiv, randomiseret, selvkontrolleret klinisk-farmakologisk undersøgelse. Acta Med Hung 1988;45:231-47.
	Suau A, Dominguez Martin A, Ferrando Cucarella J, Juncosa Iglesias L, Juncosa Iglesias L, Muñoz Benitez J, Nieto Calvet M, et al. Behandling af gastrisk pyrosis med almagate hos patienter med og uden endoskopisk påviseligt ulcus duodenalis. Et multicenter-klinisk forsøg. Arzneimittelforschung 1984;34:1380-3.
	Beneyto JE, Fábregas JL Effekt af proteolytiske enzymer og polypeptider på den antacidiske aktivitet af almagate og andre antacida. Arzneimittelforschung 1984;34:1357-60.

Figures

,