Alopecia Mucinosa

Alopecia Areata

AA er en tilstand, hvor hår tabes fra hovedbunden i pletter, der undertiden kaldes “pletskaldethed”. Antallet af personer med AA, der udvikler alopecia totalis (hårtab fra hele hovedbunden) eller alopecia universalis (hårtab fra hele kroppen), kendes ikke, men skønnene varierer fra 7 % til 30 % (Islam et al., 2015). AA er typisk multifokal, og de skaldede områder er almindeligvis ovale eller cirkulære i form og glatte at røre ved. Hår, der er formet som et udråbstegn, kan være til stede omkring plettens rander. Vitiligo og autoimmune skjoldbruskkirtelforstyrrelser er undertiden forbundet med AA (Walker et al., 2015), og pletvis AA skåner ofte grå hår (Jia et al., 2014).

AA er en almindelig autoimmun sygdom, der skyldes skader forårsaget på HF’erne af T-celler. Der findes beviser for autoantistoffer mod HF-strukturer i anagenstadiet hos ramte mennesker og i eksperimentelle musemodeller (Mcelwee et al., 1998). Forskningen peger i øjeblikket på en cellemedieret autoimmun mekanisme som den underliggende ætiologi for denne sygdom, selv om autoantistoffer formodes at spille en integreret rolle i sygdomsmekanismen (Petukhova et al., 2010). Biopsiprøver fra berørte personer viser et karakteristisk peri- og intrafollikulært inflammatorisk infiltrat omkring HF’er i anagenstadiet, der består af aktiverede CD4- og CD8-T-lymfocytter (Gregoriou et al., 2010). T-lymfocytter dyrket fra områder af påvirket hovedbund er også blevet vist at overføre AA til områder af ikke påvirket hovedbund i en alvorlig kombineret immundefekt musemodel (Deeths et al., 2006). Nylige undersøgelser viste, at transplantation af AA-væv til normale mus ikke inducerer AA, hvis det monoklonale antistof (MoAb), anti-CD44v10, blev injiceret i de normale mus kort efter transplantationsoperationen (Freyschmidt-Paul et al., 2000). CD44v10 formodes at være involveret i aktiveringsmekanismen for CD4- og CD8-lymfocytter og i migrationen ind i vævet og den efterfølgende igangsættelse af immunangrebet på HF. Lignende undersøgelser viser, at in vivo depletion af CD4+ celler med det CD4+ celle-depleterende OX-35/OX-38 MoAb delvist genopretter hårvækst hos AA-ramte rotter (Mcelwee et al., 1999a).

AA forekommer hyppigere hos personer, der har ramte familiemedlemmer, hvilket tyder på, at arvelighed kan være en faktor (Martinez-Mir et al., 2003). Der blev fundet stærke beviser for en genetisk sammenhæng med øget risiko for AA ved at studere familier med to eller flere berørte medlemmer. Denne undersøgelse identificerede mindst fire regioner i genomet, som sandsynligvis indeholder disse gener (Martinez-Mir et al., 2007). Desuden er det lidt mere sandsynligt, at det forekommer hos personer, der har slægtninge med autoimmune sygdomme.

Endogene retinoider spiller en central rolle i patogenesen af AA (Duncan et al., 2013). Gener, der er involveret i retinsyresyntese (RA), blev forøget, mens RA-nedbrydningsgener blev nedsat både i AA-mus og i biopsier fra AA-patienter. RA-niveauerne var også forhøjet i C3H/HeJ-mus med AA (se beskrivelse af modellen i næste afsnit). C3H/HeJ-mus, der blev fodret med en renset diæt med højt indhold af A-vitamin, viste en accelereret udvikling af AA.

AA er blevet forbundet med visse humane leukocytantigen (HLA) klasse II-alleler, ligesom mange autoimmune sygdomme. HLA-antigenerne DQB1∗03 (DQ3) og DRB1∗1104 (DR11) var stærkt forbundet med en generel modtagelighed for AA (Colombe et al., 1995). Patienter med alopecia totalis og alopecia universalis viste sig at udtrykke en signifikant øget frekvens af HLA-alleler DQB1∗0301 (DQ7), DRB1∗0401 (DR4) og DRB1∗1104 (DR11) (Colombe et al., 1999).

I 2010 blev der gennemført en genomdækkende associationsundersøgelse, som identificerede 129 enkeltnukleotidpolymorfismer, der var associeret med AA. De gener, der blev identificeret, omfatter gener, der er forbundet med regulatoriske T-celler, cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen 4, interleukin (IL)-2, IL-2-receptor A, Eos, cytomegalovirus UL16-bindingsprotein og HLA-regionen (Petukhova et al., 2010). Undersøgelsen identificerede også to gener, PRDX5 og STX17, som blev udtrykt i HF (Jagielska et al., 2012).

HF nyder en relativ grad af immunprivilegium, der er karakteriseret ved nedregulering af major histokompatibilitetskompleks (MHC) klasse I og lokal ekspression af immunosuppressorer. Normalt angriber naturlige dræberceller (NK) celler med fraværende/lavt MHC klasse I-ekspression, så sunde menneskelige anagen HF må på en eller anden måde undslippe NK-celleangreb. Ito et al. (2008) fandt, at immunundgåelse sker via en aktiv NK-celleundertrykkelse. AA HF viste slående defekter i NK-cellehæmning/inddæmning, idet NK-celleinhibitoren macrophage migration inhibitory factor blev stærkt udtrykt af HF-epitelet, og meget få CD56(+)/natural killer group 2D-positive (NKG2D(+)) NK-celler blev observeret i og omkring normal anagen HF. Ved flowcytometri blev det konstateret, at langt færre NK-funktionsaktiverende receptorer (NKG2D, NKG2C) og betydeligt flere killercelle-immunoglobulinlignende receptorer-2D2/2D3 blev udtrykt på perifere blod-CD56(+)- NK-celler fra raske kontroller end på NK-celler fra AA-patienter.

Xing et al. (2014) viste, at cytotoksiske CD8(+)NKG2D(+)T-celler var både nødvendige og tilstrækkelige til induktion af AA i musemodeller af sygdommen. Global transkriptionsprofilering af hud med AA hos mus og mennesker afslørede genekspressionssignaturer, der indikerer cytotoksisk T-celleinfiltration, et interferon-γ (IFN-γ)-respons og opregulering af flere γ-kædecytokiner, der er kendt for at fremme aktivering og overlevelse af IFN-γ-producerende CD8(+)NKG2D(+)-effektor-T-celler.

Da AA accepteres som en autoimmun sygdom, kan det konkluderes, at visse værtsproteiner kan fungere som autoantigener. Leung et al. (2010) isolerede AA-reaktive HF-specifikke antigener fra normale menneskelige hovedbundsanagene HF-ekstrakter ved immunoprecipitation ved hjælp af serumantistoffer fra 10 AA-patienter. Prøverne blev analyseret ved LC-MALDI-TOF/TOF-massespektrometri, hvilket viste en stærk reaktivitet over for det hårvækstfasespecifikke strukturprotein trichohyalin i alle AA-sera og over for keratin 16 (K16) i nogle sera. Et MoAb mod trichohyalin viste, at AA-sera indeholdt immunoreaktivitet, der kolokaliserede med trichohyalin i den vækstfasespecifikke indre rodskede af HF, og AA-serumreaktivitet med anti-K16-antistof blev observeret i den ydre rodskede af HF.

Da AA’s patologi involverer samspillet mellem værtens immunceller og cellerne i HF, er det mindre hensigtsmæssigt at anvende in vitro- eller ex vivo-modeller til at studere AA end det er tilfældet med AGA, som i højere grad involverer HF’s biologi alene. Derfor er der behov for dyremodeller til at studere denne cellemedierede, organspecifikke autoimmune sygdom.