Altoprev

Medie (SD) plasmakoncentrations-tidsprofiler af lovastatin hos hyperkolesterolemiske patienter (n=12) efter 28 dages administration af Altoprev® eller lovastatin immediate-releasefrigivelse – Illustration

Altoprev® vs. Placebo LDL-C procentvis ændring fra baseline efter 12 uger

Fordelingen af LDL-C-svarene er repræsenteret grafisk ved boksplotterne i figur 2. Den nederste linje i boksen repræsenterer den 25. percentil og den øverste linje, den 75. percentil. Den vandrette linje i boksen repræsenterer medianen, og det grå område er 95 % konfidensintervallet for medianen. Svarsintervallet er afbildet af halerne og outliers.

Expanded Clinical Evaluation Of Lovastatin (EXCEL) Study

Lovastatin med øjeblikkelig frigivelse blev sammenlignet med placebo hos 8.245 patienter med hyperkolesterolæmi i den randomiserede, dobbeltblindede, parallelle, 48 ugers EXCEL-undersøgelse. Alle ændringer i lipidmålingerne (se tabel 7), der blev observeret hos patienter, der blev behandlet med lovastatin med øjeblikkelig frigivelse, var dosisrelaterede og signifikant forskellige fra placebo (p≤0,001). Disse resultater blev opretholdt i hele undersøgelsen.

Tabel 7 Lovastatin Immediate-Release (IR) vs. Placebo (procentvis ændring fra baseline – gennemsnitsværdier mellem uge 12 og 48)

Altoprev® Langtidsundersøgelse

I alt 365 patienter blev indskrevet i en udvidelsesundersøgelse, hvor alle patienter fik Altoprev® 40 mg eller 60 mg en gang dagligt i op til 6 måneders behandling. De lipidforandrende virkninger af Altoprev® var sammenlignelige med dem, der blev observeret i dosis-responsstudiet, og blev opretholdt i op til 6 måneders behandling.

Specifikke populationer

I kliniske undersøgelser med Altoprev® var der ingen statistisk signifikante forskelle i LDL-C-reduktion i en ældre population (≥65 år), sammenlignet med en yngre population (<65 år). Der var heller ingen statistisk signifikante forskelle i LDL-C-reduktion mellem mandlige og kvindelige patienter.

Heterozygot familiær hyperkolesterolemi

Lovastatin med øjeblikkelig frigivelse

Lovastatin med øjeblikkelig frigivelse har vist sig at være effektivt til at reducere total-C og LDL-C hos heterozygote familiære og ikke-familiære former for primær hyperkolesterolemi og ved blandet hyperlipidæmi. Der blev set et markant respons inden for 2 uger, og det maksimale terapeutiske respons indtraf inden for 4-6 uger. Responsen blev opretholdt under fortsættelse af behandlingen. Enkelt daglige doser givet om aftenen var mere effektive end den samme dosis givet om morgenen, måske fordi kolesterol hovedsageligt syntetiseres om natten.

Lovastatin med øjeblikkelig frigivelse blev undersøgt i kontrollerede forsøg hos hyperkolesterolpatienter med velkontrolleret ikke-insulinafhængig diabetes mellitus med normal nyrefunktion. Virkningen af lovastatin med øjeblikkelig frigivelse på lipider og lipoproteiner og sikkerhedsprofilen for lovastatin med øjeblikkelig frigivelse svarede til den, der blev påvist i undersøgelser hos ikke-diabetikere. Lovastatin med øjeblikkelig frigivelse havde ingen klinisk vigtig effekt på den glykæmiske kontrol eller på dosisbehovet af orale hypoglykæmiske midler.

Forebyggelse af koronar hjertesygdom

The Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS), en dobbeltblind, randomiseret, placebokontrolleret, primær forebyggelsesundersøgelse, viste, at behandling med lovastatin med øjeblikkelig frigivelse nedsatte hastigheden af akutte større koronarbegivenheder (sammensat endepunkt af myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris og pludselig hjertedød) sammenlignet med placebo i en median på 5.1 års opfølgning. Deltagerne var midaldrende og ældre mænd (45-73 år) og kvinder (55-73 år) uden symptomatisk kardiovaskulær sygdom med gennemsnitligt til moderat forhøjet Total-C og LDL-C, under gennemsnittet HDL-C, og som var i høj risiko baseret på forhøjet Total-C/HDL-C. Ud over alder havde 63 % af deltagerne mindst én anden risikofaktor (baseline HDL-C <35 mg/dL, forhøjet blodtryk, familiehistorie, rygning og diabetes).

AFCAPS/TexCAPS indskrev 6.605 deltagere (5.608 mænd, 997 kvinder) baseret på følgende lipidindgangskriterier: Total-C på 180-264 mg/dL, LDL-C på 130-190 mg/dL, HDL-C på ≤45 mg/dL for mænd og ≤47 mg/dL for kvinder, og TG på ≤400 mg/dL. Deltagerne blev behandlet med standardbehandling, herunder kost, og enten lovastatin med øjeblikkelig frigivelse 20 mg-40 mg dagligt (n= 3.304) eller placebo (n= 3.301). Ca. 50 % af deltagerne, der blev behandlet med lovastatin med øjeblikkelig frigivelse, blev titreret til 40 mg dagligt, når deres LDL-C forblev >110 mg/dL ved 20 mg startdosis.

Lovastatin med øjeblikkelig frigivelse reducerede risikoen for en første akut større koronar hændelse, det primære effektmål, med 37 % (lovastatin med øjeblikkelig frigivelse 3,5 %, placebo 5,5 %; p<0,001; figur 3). En første akut større koronar hændelse blev defineret som myokardieinfarkt (54 deltagere på lovastatin med øjeblikkelig frigivelse, 94 på placebo) eller ustabil angina pectoris (54 vs. 80) eller pludselig hjertedød (8 vs. 9). Blandt de sekundære endepunkter reducerede lovastatin med øjeblikkelig frigivelse desuden risikoen for ustabil angina pectoris med 32 % (1,8 % vs. 2,6 %; p = 0,023), for myokardieinfarkt med 40 % (1,7 % vs. 2,9 %; p = 0,002) og for at gennemgå koronar revaskulariseringsprocedurer (f.eks. koronar bypass-transplantation eller perkutan transluminal koronar angioplastik) med 33 % (3,2 % vs. 4,8 %; p = 0,001). Tendenserne i risikoreduktion i forbindelse med behandling med lovastatin med øjeblikkelig frigivelse var konsistente på tværs af mænd og kvinder, rygere og ikke-rygere, hypertensive og ikke-hypertensive, og ældre og yngre deltagere. Deltagere med ≥2 risikofaktorer havde risikoreduktioner (RR) i både akutte større koronare hændelser (RR 43 %) og koronarrevasculariseringsprocedurer (RR 37 %). Da der var for få hændelser blandt de deltagere med alder som eneste risikofaktor i denne undersøgelse, kunne effekten af lovastatin med øjeblikkelig frigivelse på resultaterne ikke vurderes tilstrækkeligt i denne undergruppe.

Figur 3: Akutte større koronare hændelser (primært endepunkt)

Aterosklerose

I Canadian Coronary Atherosclerosis Intervention Trial (CCAIT), blev effekten af behandling med lovastatin på koronar åreforkalkning vurderet ved koronar angiografi hos hyperlipidæmiske patienter. I dette randomiserede, dobbeltblindede, kontrollerede kliniske forsøg blev patienterne behandlet med konventionelle foranstaltninger (normalt kost og 325 mg aspirin hver anden dag) og enten lovastatin 20 mg -80 mg dagligt eller placebo. Angiogrammer blev evalueret ved baseline og efter to år ved computerbaseret kvantitativ koronarangiografi (QCA). Lovastatin bremsede signifikant progressionen af læsioner som målt ved den gennemsnitlige ændring pr. patient i mindste lumendiameter (det primære endepunkt) og procentvis diameterstenose og mindskede andelen af patienter kategoriseret med sygdomsprogression (33 % vs. 50 %) og med nye læsioner (16 % vs. 32 %).

I et tilsvarende udformet forsøg, Monitored Atherosclerosis Regression Study (MARS), blev patienterne behandlet med diæt og enten lovastatin 80 mg dagligt eller placebo. Der blev ikke set nogen statistisk signifikant forskel mellem lovastatin og placebo for det primære endepunkt (gennemsnitlig ændring pr. patient i procentvis diameterstenose af alle læsioner) eller for de fleste sekundære QCA endepunkter. Visuel vurdering foretaget af angiografer, der dannede en konsensusudtalelse om den samlede angiografiske ændring (Global Change Score), var også et sekundært endepunkt. Ved dette endepunkt blev der set en betydelig afbødning af sygdommen med regression hos 23 % af de patienter, der blev behandlet med lovastatin, sammenlignet med 11 % af placebo-patienterne.

Effekten af lovastatin på progressionen af åreforkalkning i kranspulsårerne er blevet bekræftet af lignende fund i et andet vaskulatur. I undersøgelsen Asymptomatic Carotid Artery Progression Study (ACAPS) blev effekten af behandling med lovastatin på carotis-atherosklerose vurderet ved B-mode ultralydsundersøgelse hos hyperlipidæmiske patienter med tidlige carotislæsioner og uden kendt koronar hjertesygdom ved baseline. I dette dobbeltblindede, kontrollerede kliniske forsøg blev 919 patienter randomiseret i et 2 x 2 faktorielt design til placebo, lovastatin 10-40 mg dagligt og/eller warfarin. Ultralydsbilleder af carotisvæggene blev anvendt til at bestemme ændringen pr. patient fra baseline til tre år i gennemsnitlig maksimal intimal-medial tykkelse (IMT) af 12 målte segmenter. Der var en signifikant regression af carotislæsioner hos patienter, der fik lovastatin alene, sammenlignet med patienter, der fik placebo alene (p=0,001). Den prædiktive værdi af ændringer i IMT for slagtilfælde er endnu ikke blevet fastlagt. I lovastatingruppen var der en signifikant reduktion i antallet af patienter med større kardiovaskulære hændelser i forhold til placebogruppen (5 vs. 14) og en signifikant reduktion i dødelighed af alle årsager (1 vs. 8).

Øje

Der var en høj prævalens af baseline linsetætheder i den patientpopulation, der indgik i de tidlige kliniske forsøg med lovastatin med øjeblikkelig frigivelse. I løbet af disse forsøg blev der konstateret nye opaciteter både i lovastatin med øjeblikkelig frigivelse og i placebogruppen. Der var ingen klinisk signifikante ændringer i synsstyrken hos de patienter, der fik rapporteret nye opaciteter, og ingen patienter, herunder dem med opaciteter konstateret ved baseline, blev afbrudt fra behandlingen på grund af et fald i synsstyrken.

En treårig, dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse hos hyperkolesterolpatienter for at vurdere effekten af lovastatin med øjeblikkelig frigivelse på den humane linse viste, at der ikke var nogen klinisk eller statistisk signifikante forskelle mellem lovastatin med øjeblikkelig frigivelse og placebogrupperne i forekomsten, typen eller udviklingen af linsetætheder. Der er ingen kontrollerede kliniske data til vurdering af linsen til rådighed for behandling efter tre år.