Amfetamin | Afhængighedssygdomme

Figur 5. VTA: ventral tegmental area.

Hæmning af serotonin-genoptagelse

Amphetamin øger de ekstracellulære serotonin3-koncentrationer ved at fortrænge neurotransmitteren fra dens specifikke præsynaptiske transportør. Når amfetamin binder sig til serotonintransportører, forhindrer det både serotonin i at komme ind i terminalen og vender genoptagelsesmekanismen om, så serotonin kommer ud i det synaptiske rum. Denne mekanisme synes mere selektiv for lægemidler som fenfluramin og dexfenfluramin, som også frigiver serotonin fra deres intracellulære lagre og er i stand til at aktivere 5-HT1-receptorer. Øget serotonin er også involveret i den anorektiske virkning af amfetamin.

Stiget frigivelse af noradrenalin

Amphetamin letter frigivelsen af noradrenalin ved at blive transporteret til nerveenderne ved hjælp af genoptagelsesmekanismen (fig. 4). Når de er nået frem til nerveenderne, optages de af den vesikulære transportør til gengæld for noradrenalin, som slipper ud i cytosolen. De virker kun svagt på adrenerge receptorer. Denne mekanisme forklarer til dels de centrale virkninger af amfetamin, såsom øget motorisk aktivitet og nedsat træthed, og de perifere virkninger, der ledsager disse stoffer, såsom takykardi, svedtendens og vandladningsbesvær.

Disruption af den vesikulære monoamintransportør

Den vesikulære monoamintransportør (VMAT2) er hovedsageligt placeret i CNS og er ansvarlig for transporten af monoaminer, der findes i cytoplasmaet, til opbevaringsvesikler. Amfetamin kan forstyrre protonegradienten i membranerne i disse synaptiske vesikler og dermed deres funktion. De vender således strømmen af disse transportører om, hvilket fører til øgede cytoplasmatiske koncentrationer af noradrenalin, dopamin og serotonin. Da VMAT2 kan spille en rolle i den lokomotoriske stimulering og de forstærkende egenskaber, som amfetaminer frembringer, kunne det være et mål for udvikling af terapeutiske strategier til behandling af afhængighedsprocesser i forbindelse med brug af psykostimulerende stoffer4.

Farmakologiske virkninger af amfetamin

Perifert

Amphetamin giver perifer vasokonstriktion og som følge heraf en stigning i både det systoliske og diastoliske blodtryk. Det øger hjertefrekvensen ved beta-adrenergisk virkning, selv om den også kan nedsættes refleksivt. På glatmuskelniveau trækker den den radiale muskel i iris sammen, hvilket resulterer i mydriasis og øget intraokulært tryk. Peristaltik er reduceret, og det samme gælder for sekretionerne. Afspænder bronkialmuskulaturen ved beta-adrenergisk virkning. Det trækker blærens lukkemuskel sammen, hvilket gør vandladning vanskeligere.

På centralnervesystemets niveau

Amphetamin giver en følelse af årvågenhed, stimulering, forbedret intellektuel præstation og udførelse af manuelle opgaver, en følelse af energi, nedsat træthed, søvn og sult. De har et stort potentiale for misbrug og kan forårsage afhængighed. Hos forsøgsdyr giver amfetamin en dosisafhængig stigning i den lokomotoriske aktivitet, og i høje doser giver de stereotypier. Det er blevet foreslået, at binge eating hos mennesker kan være en manifestation af stereotyp adfærd hos dyr.

Tolerance

Både subjektive og objektive virkninger undergår fænomenet tolerance efter gentagen brug af amfetamin og derivater heraf, således at der kræves højere doser for at opnå den samme virkning.

Denne tolerance kan være kronisk eller akut (tachyfylakse). Den foreslåede mekanisme for tolerance eller desensibilisering omfatter receptorfosforylering, som inducerer en afkobling mellem G-proteinet og selve receptoren5. Både kronisk og akut tolerance er delvis ansvarlig for tendensen til at misbruge amfetaminderivater i jagten på stimulerende virkninger. Tachyphylakse kan derimod føre til livstruende overdosering. Krydstolerance mellem sympathomimetiske stoffer af amfetamin-typen er blevet observeret klinisk, og kryds-tolerance mellem den anorektiske virkning af kokain og amfetamin er blevet påvist hos rotter. Desuden er der beskrevet omvendt tolerance eller sensibilisering, som er karakteristisk for brug af amfetaminderivater og manifesterer sig som en overdosering efter indtagelse af sædvanlige doser.

Sensibilisering

Adfærdsmæssig sensibilisering henviser til øget reaktionsevne over for amfetamin efter gentagen indgift. Det ventrale tegmentale område (VTA) er blevet inddraget i induktionen af amfetaminmedieret adfærdssensibilisering6. Sensibiliseringen skyldes formentlig en desensibilisering af præsynaptiske D2-dopaminerge receptorer, som modulerer dopaminfrigivelsen negativt i visse hjerneområder som f.eks. nucleus accumbens. Indgivelse af lægemidlet vil således resultere i en yderligere stigning i synaptisk dopamin med en deraf følgende forøgelse af virkningens intensitet. Sensibiliseringen kan være langvarig og synes at udvikle sig hurtigere, når lægemidlet indgives med mellemrum. For nylig er der blevet beskrevet en anden mekanisme, som forsøger at forklare sensibilisering. Amfetamin (d-amfetamin og fenfluramin) er således i stand til at udnytte den præsynaptiske transportør for serotonin ved at fortrænge den, hvorved fosforylering forhindres, hvilket fører til intracellulær distribution af serotonin og øger antallet af transportører, der er til rådighed i membranen for efterfølgende doser af lægemiddel. Denne omfordeling af genoptagelsesproteiner i membranen kan repræsentere nogle af de molekylære ændringer, der er involveret i sensibilisering over for stimulerende virkninger. Dette fænomen menes at være ansvarlig for de psykotiske tilstande, der undertiden ledsager brugen af disse stoffer.

Afhængighed

Amphetaminer indtages i første omgang i enkeltdoser og giver eufori og forstærkning (startfasen), hovedsagelig på grund af deres evne til at frigive dopamin ved dopaminerge terminaler i den mesokortikolimbiske bane (nucleus accumbens og præfrontal cortex). Efterhånden som forbruget stiger (konsolideringsfasen), udvikles der tolerance, som kan overvindes ved at øge doserne eller ændre indgiftsvejen. På dette tidspunkt begynder dopaminudtømningen. Der opbygges en tolerance, og man begynder at spise for at opretholde euforien. Den store rus varer ca. 12-48 timer og slutter med, at personen er udmattet og har brug for flere dage til at komme sig. I denne fase er dopaminniveauerne meget lave, og der kan være neuronal svækkelse.

De generelle kriterier for misbrug (mindre hyppig brug end afhængighed) i Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IV (DSM-IV) gælder for amfetamin og syntetiske stoffer. De observeres til at være ukonforme, til at bruge i risikofyldte situationer og kan have juridiske, sociale og interpersonelle problemer på grund af deres brug og konsekvenserne heraf.

DSM-IV’s generelle kriterier for amfetaminafhængighed gælder også for amfetamin. Amfetaminafhængighed er ledsaget af intens tolerance, abstinenser og tilbagetrækning fra sædvanlige aktiviteter. Der opstår et uimodståeligt behov for at bruge (craving). Psykotiske symptomer opstår ofte ved brug. Et abrupt ophør med kronisk amfetaminbrug er kendetegnet ved, at der indtræder et abstinenssyndrom med forskellige faser. Den indledende fase (nedbrud) starter inden for et par timer og varer op til 9 dage. Dysphori, depression, anergi, agitation, angst, søvnløshed, hypersomnolens, hyperfagi og intens trang forekommer. Mellem- eller tilbagetrækningsfasen forekommer mellem 1 og 10 uger. I begyndelsen viser det sig som træthed, mangel på energi, anhedoni og depression. Trangen aftager, og hvis der ikke sker et tilbagefald, forbedres de depressive symptomer gradvist. I den tredje fase, som er ubestemt, kan der opstå intense episoder af trang, som normalt er relateret til betingede signaler, hvilket kan få patienten til at få et tilbagefald. Hos personer, der har indtaget store doser, kan der forekomme selvmordstanker. Et lignende billede er blevet beskrevet for kokain. Der findes ingen specifik farmakologisk behandling af amfetaminafhængighed. Da det ser ud til, at der kan være et fald i dopamin under abstinenser, er der blevet anvendt dopaminagonister og antidepressiva. Resultaterne med psykotrope lægemidler er skuffende. Psykoterapi kan være en hjælp. Amphetamininducerede lidelser behandles symptomatisk, antipsykotika for psykotiske manifestationer og anxiolytika for angst- og panikanfald eller panikforstyrrelser. De farmakologiske virkninger af methamfetamin er for nylig blevet gennemgået7.

Methamfetamin neurotoksicitet

Substansinduceret neurotoksicitet er defineret som en skadelig strukturel eller funktionel ændring i CNS. Neurotoksicitet forårsaget af amfetamin henviser således typisk til vedvarende ændringer på det neurokemiske og neuronale niveau, herunder læsioner i axoner og monoaminholdige endestationer. Hos rotter og aber medfører indgift af methamfetamin et fald i dopamin og dets metabolitter8. Hos rotter reducerer methamfetamin også serotoninniveauet, dopamin- og serotonin-genoptagelsesstederne, reducerer aktiviteten af enzymer, der er involveret i neurotransmittersyntese (tyrosinhydroxylase og/eller tryptofanhydroxylase), og forårsager morfologiske ændringer i neuroner9. Strukturelle ændringer i neuroner observeres i axonerne og omfatter forekomsten af varicosities og et fald og en forarmelse af axoner. Faktorer, der påvirker udviklingen af neurotoksicitet ved methamfetamin, omfatter de anvendte doser, antallet af eksponeringer for stoffet, intervallet mellem doserne og den tid, neuronerne er udsat for stoffet. Selv om data om mennesker er meget begrænsede, tyder nogle undersøgelser på, at methamfetamin hos mennesker kan medføre vedvarende dopaminerge neurotoksicitet i forbindelse med funktionelle ændringer, men der er også observeret en vis regenerering af de berørte neuroner flere måneder efter ophør med stofbrug10.

Neurobiologiske undersøgelser af forsøgsdyr

Virkninger på lokomotorisk aktivitet

Amphetaminer giver central stimulation11 , et begreb, der anvendes til at beskrive deres virkninger på lokomotorisk aktivitet hos dyr og på søvn og elektroencefalografisk aktivitet. I første omgang fremkalder amfetamin en tilstand af årvågenhed ledsaget af en stigning i udforskningsadfærd, pelsning og vertikal og horisontal lokomotion, efterfulgt af et fald i disse aktiviteter til fordel for stereotyp adfærd (omvendt U-formet dosisrespons). Neuroanatomiske undersøgelser viser, at den forøgelse af den lokomotoriske aktivitet, som amfetamin medfører, er afhængig af det nigrostriatale og mesolimbiske dopaminerge system. Desuden kan den centrale frigivelse af noradrenalin være vigtig for hyperlocomotion. På den anden side synes stereotypier at være medieret af frigivelsen af nyligt syntetiseret dopamin i de nigrostriatale og mesolimbiske dopaminerge veje og reguleres af en balance mellem de dopaminerge og kolinerge systemer.

Virkninger på aggressiv adfærd

Amfetamins virkninger på aggressiv adfærd hos dyr er komplekse og afhænger af den indgivne dosis og det anvendte eksperimentelle paradigme. Den rolle, som miljøfaktorer og genetiske determinanter spiller for disse virkninger, er også vigtig. Hos både dyr og mennesker kan amfetamin give episoder af ekstrem aggression og tilbagetrækning fra al social udveksling. De neurobiologiske mekanismer, der er involveret i de mange forskellige virkninger af amfetamin på aggressiv adfærd, er blevet forbundet med dem, der er relevante for dets psykostimulerende egenskaber. Et af de paradigmer, der anvendes til at undersøge disse stoffers indvirkning på aggressiv adfærd, er indtrængertesten. Denne test omfatter konfrontationer mellem et hjemmehørende dyr og en ubudne gæst og undersøger biologisk gyldig adfærd som f.eks. underkastelse, forsvarsadfærd, angreb og flugt. Amfetamin har således vist sig at øge forsvars- og flugtadfærd under forskellige forsøgsbetingelser og hos forskellige dyrearter, og denne virkning synes ikke at være medieret af det centrale dopaminerge system. Dopaminantagonister vender imidlertid de potentierende virkninger af aggressiv adfærd, der fremkaldes af akut indgivelse af lav dosis amfetamin.12

Virkninger på indlæring

De fleste dyreforsøg tyder på, at amfetamin ikke forstyrrer indlæringen, og under visse omstændigheder kan det endda forbedre den. Der er dog også data, der viser skadelige virkninger13. Det er veletableret, at indlæring under amfetamin er bedre husket, hvis amfetamin frem for saltvand indgives på testdagen. Desuden forekommer der under amfetaminafvænning forstyrrelser i den adfærd, der er indlært under amfetaminpåvirkning. Det er således blevet påvist, at den indre tilstand, som amfetamin frembringer hos dyret, påvirker indlæringen af opgaver, der er indlært under amfetamin (tilstandsafhængig indlæring). Denne indre tilstand tjener som en diskriminerende stimulus. Neurofarmakologiske undersøgelser viser, at den amfetamininducerede tilstand formidles af det dopaminerge neurotransmittersystem på mesolimbisk niveau. Det er vigtigt at bemærke, at amfetamins diskriminative egenskaber ikke er blevet forbundet med dets psykostimulerende virkninger14.

Positive forstærkende virkninger

Teknikken med intracerebral selvstimulering er blevet anvendt til at vurdere de “givende” virkninger af amfetamin. Dette er baseret på det faktum, at elektrisk stimulering af visse hjerneområder giver en behagelig fornemmelse. En fælles egenskab ved misbrugsmidler er, at de letter elektrisk stimulering af disse centre på grund af deres euforiserende egenskaber. Amfetamin medfører en stigning i intrakraniel selvstimulering og et fald i den strømtærskel, der er nødvendig for at opretholde denne adfærd15. Den neurokemiske mekanisme, der er involveret i denne virkning, synes at være et samspil mellem den centrale frigivelse af dopamin og noradrenalin16. På den anden side er mange af de undersøgelser, der vurderer stoffernes vanedannende potentiale, baseret på vurderingen af deres forstærkende egenskaber, da disse er de vigtigste årsager til tvangsmæssig søgning og misbrug af stoffer. Således er et lægemiddels forstærkende potentiale, som det bestemmes ved hjælp af paradigmet med intravenøs selvadministration af lægemidler hos dyr, den klareste indikator for dets afhængighedspotentiale hos mennesker. I denne henseende har amfetamin vist sig at fremkalde selvadministreringsadfærd hos rotter17 og aber18 . Amfetamin synes at udøve sine forstærkende egenskaber gennem sin virkning på mesolimbiske dopaminerge neuroner. Perifer administration af amfetamin øger således de ekstracellulære dopaminniveauer i rotternes nucleus accumbens2 , og ødelæggelse af dopaminerge terminaler i nucleus accumbens blokererer for selvadministration af amfetamin. Flere undersøgelser har vist, at amfetaminbehandlinger, der skaber sensibilisering af mesolimbiske dopaminerge neuroner, øger søgningen efter psykostimulerende midler og selvadministreringsadfærd19 . Stimulering af gamma-aminobuttersyre B-receptorer (GABABAB) ved perifer administration af baclofen har også vist sig at reducere amfetamin-selvadministration og ekstracellulære dopaminkoncentrationer i rottekernens accumbens20.

Virkninger hos mennesker

Subjektive virkninger

Givelse af de vigtigste amfetaminer hos mennesker giver stimulerende virkninger med følelser af velvære, eufori, energi, nedsat træthed og søvn, følelse af årvågenhed, forbedret intellektuel og psykomotorisk præstation og nedsat sult. Virkningerne begynder en time efter indgift, er maksimale inden for 1-3 timer og kan vare ved i op til 8-12 timer21. Når de behagelige virkninger forsvinder, kan der opstå en følelse af “nedtur” med dysfori, træthed, depression, nedtrykthed, irritabilitet, søvnløshed eller døsighed. Disse nedbrud er mere intense, hvis der har været et højt eller gentaget amfetaminforbrug. De indtages ofte tvangsmæssigt (binge) i en eller to dage og efterlader personen i en tilstand af fysisk og mental udmattelse (comedown). Det kan tage flere dage for personen at komme sig, indtil en ny druktur begynder.

Farmakokinetik

Amphetamin absorberes hurtigt efter oral indtagelse. De højeste plasmaniveauer opstår inden for 1 til 3 timer, afhængigt af fysisk aktivitet og mængden af mad i maven. Fuldstændig absorption sker normalt 4-6 timer efter indtagelse. Amfetamin koncentreres i nyrerne, lungerne, cerebrospinalvæsken og hjernen. De er meget lipofile stoffer, som let krydser blod-hjernebarrieren. Det normale fordelingsvolumen er 5 l/kg kropsvægt. Under normale forhold udskilles ca. 30 % af amfetamin i urinen uden at blive metaboliseret. Denne udskillelse varierer dog afhængigt af urinens pH-værdi. Hvis pH-værdien i urinen er sur (pH 5,5-6,0), sker udskillelsen overvejende ved urinudskillelse, og næsten 60 % af den udskilte dosis ændres ikke af nyrerne. Hvis pH er alkalisk (pH 7,5-8,0), sker eliminationen overvejende ved deaminering, og mindre end 7 % udskilles uændret. Halveringstiden varierer fra 16 til 31 timer. Den vigtigste metaboliske vej for amfetamin omfatter dets deaminering af cytokrom P450 til dannelse af para-hydroxyamfetamin og phenylaceton. Sidstnævnte forbindelse oxideres til benzoesyre og udskilles konjugeret med glucuronsyre eller glycin. Små mængder amfetamin omdannes til noradrenalin ved oxidation. Hydroxylering producerer en aktiv metabolit, O-hydroxynorepinephrin, der fungerer som en pseudotransmitter og kan formidle nogle virkninger af lægemidlet, især hos kroniske brugere.

Medikamentinteraktioner

Acetazolamid: kan øge plasmakoncentrationerne af amfetamin.

Alkohol: kan øge plasmakoncentrationerne af amfetamin.

Ascorbinsyre: kan ved at sænke pH-værdien i urinen øge udskillelsen af amfetamin.

Furazolidon: amfetamin kan fremkalde et hypertensivt respons hos patienter, der behandles med furazolidon.

Guanethidin: amfetamin hæmmer det antihypertensive respons af guanethidin.

Haloperidol: der er begrænset dokumentation for, at haloperidol kan hæmme virkningerne af amfetamin. Den kliniske betydning af denne interaktion er dog ikke veletableret.

Lithiumcarbonat: Der er nogle isolerede tegn på, at dette stof kan hæmme virkningerne af amfetamin.

Monoaminoxidase (MAO): amfetamin forårsager en hypertensiv reaktion hos patienter, der behandles med MAO-hæmmere.

Noradrenalin: amfetaminmisbrug kan øge den vasokonstriktoriske reaktion af noradrenalin.

Fenothiaziner: amfetamin kan hæmme den antipsykotiske virkning af disse stoffer, og fenothiaziner kan hæmme den anorektiske virkning af amfetamin.

Natriumbicarbonat: høje doser af dette stof hæmmer udskillelsen af amfetamin og øger derved dets virkning.

Tobaksbrug: amfetamin synes at fremkalde en dosisafhængig stigning i tobaksbrug.

Tricykliske antidepressiva: øger teoretisk set virkningen af amfetamin. Der er dog ingen kliniske beviser for dette.

Uønskede virkninger hos mennesker

Uønskede virkninger er delvis en følge af farmakologiske virkninger. Disse kan forekomme når som helst, i en sådan grad at doser, der tolereres godt den ene dag, måske ikke tolereres den anden dag, hvilket fører til uønskede virkninger. Man skal være opmærksom på, at mange brugere tager flere piller sammen med andre stoffer den samme aften. Det er undertiden vanskeligt at fastslå årsagen til forgiftning. Dybest set kan uønskede virkninger observeres på to niveauer:
1. De kan forårsage forhøjet blodtryk, takykardi, alvorlige arytmier, myokardieiskæmi (angina pectoris) og akut myokardieinfarkt. De er forbundet med en øget forekomst af pulmonal hypertension. Der kan forekomme hovedpine, rysten, muskel- og kæbespændinger, svimmelhed, ataksi, dystoni, kramper og koma. Der er rapporteret om alvorlig toksisk hepatitis med levernekrose, som kan kræve levertransplantation. Fordøjelsesmæssige virkninger omfatter kvalme og opkastning, paralytisk ileus og tarmiskæmi. Livstruende virkninger omfatter subaraknoidalblødning, intrakraniel blødning, hjerneinfarkt og trombose i de cerebrale venøse sinus.
2. Psykologisk. Der kan forekomme dysfori, søvnløshed, irritabilitet, ophidselse, fjendtlighed og forvirring. Med amfetamin opstår der ofte aggressioner, som resulterer i vold og risikovillig adfærd. Psykiatriske lidelser omfatter angst, angstanfald, paranoide vrangforestillinger eller referencevrangforestillinger og hallucinationer.

Terapeutisk anvendelse

De nuværende terapeutiske indikationer for amfetamin er meget begrænsede.

De anbefales ikke til at reducere sult i behandlingen af fedme. De eneste to indikationer for deres anvendelse er behandling af narkolepsi og opmærksomhedsforstyrrelser hos børn. Hos disse børn er det mest almindeligt anvendte stof methylphenidat.

Anerkendelser

Forskningsarbejdet er finansieret af indenrigsministeriet gennem den nationale plan om narkotika, af Carlos III Health Institute (FIS 070709) og af netværket for afhængighedssygdomme RD 06/001/001/001.

Forfatteren erklærer, at der ikke er nogen interessekonflikter.

Forfatteren erklærer, at der ikke er nogen interessekonflikter.