Amifostin (WR-2721), et cytoprotektivt middel under højdosiscyklofosfamidbehandling af non-Hodgkin-lymfomer: a phase II study
Braz J Med Biol Res, July 2000, Volume 33(7) 791-798
Amifostin (WR-2721), a cytoprotective agent during high-dose cyclophosphamide treatment of non-Hodgkin’s lymphomas: a phase II study
C.A. De Souza1, G. Santini2, G. Marino2, S. Nati2, A.M. Congiu2, A.C. Vigorito1 og E. Damasio2
1Centro de Hematologia e Hemoterapia, Unidade de Transplante de Medula, Universidade Estadual de Campinas, Campinas, SP, Brasil
2Department of Hematology, San Martino Hospital, Genova, Italien
Resumé
Resumé 
Kliniske forsøg tyder på, at amifostin kan give beskyttelse til forskellige normale væv uden at svække antitumorrespons. Når det administreres før kemoterapi eller strålebehandling, kan det give et bredt spektrum af cytoprotektion, herunder mod alkylerende lægemidler. Beskyttelsesmekanismen ligger i metabolismen i det normale væv ved hjælp af membranbunden alkalisk fosfatase. Toksiciteten af dette lægemiddel er moderat med hypotension, kvalme og opkastning og hypokalcæmi, der observeres. Vi rapporterer om en fase II-undersøgelse med amifostin som et beskyttende lægemiddel mod højdosis cyclophosphamid (HDCY) (7 g/m2), der anvendes til at mobilisere perifere blodprogenitorceller (PBPC) og til at reducere tumorbyrden. Vi indskrev 29 patienter, 22 (75,9 %) ramt af aggressivt og 7 (24,1 %) af indolent non-Hodgkin-lymfom (NHL), som blev underkastet 58 infusioner af amifostin og sammenlignede dem med en historisk gruppe (33 patienter) ramt af aggressivt NHL og behandlet med VACOP-B efterfulgt af HDCY. De vigtigste resultater til fordel for amifostin var en reduktion af intensiteten af den kardiale, pulmonale og hepatiske toksicitet og en signifikant reduktion af hyppigheden og sværhedsgraden af mucositis (P = 0,04). Ingen af de 29 patienter døde i den beskyttede gruppe, mens 2/33 patienter i den historiske gruppe døde på grund af kardiel eller pulmonal toksicitet, og 2 patienter afbrød behandlingen på grund af toksicitet. Amifostin forhindrede ikke den aplastiske fase efter HDCY. PBPC-opsamling og hæmatologisk genopretning var tilstrækkelig i begge grupper. Antallet af CFU-GM-kolonier (colony-forming units-granulocyt/makrofagekolonier) og mononukleære celler i afereseprodukterne var signifikant højere i amifostingruppen (P = henholdsvis 0,02 og 0,01). Bivirkningerne var milde og let kontrollerbare. Vi konkluderer, at amifostinbeskyttelse bør være nyttig i HDCY for at beskytte normale væv med acceptable bivirkninger.
Nøgleord: amifostin, cytoprotektion, non-Hodgkins lymfom, højdosiscyklofosfamid, mobilisering af progenitorceller fra perifert blod
Indledning
De to største hindringer for en effektiv kræftbehandling er lægemiddelresistens og toksicitet for normale organer, som forhindrer brugen af optimale doser og skemaer. Et bredspektret selektivt cytoprotektivt middel, der forbedrer patientens tolerance, kunne gøre det muligt at give højere kumulative doser kemoterapi og ville forbedre livskvaliteten, hvilket ville være et nyttigt supplement i kræftmedicin.
Amifostin er et pro-drug, der dephosphoryleres i vævet af alkalisk fosfatase til en fri thiol, den aktive metabolit (WR-1065) (1-3). Det virker som en potent fanger af frie iltradikaler, der induceres af ioniserende stråling og visse typer kemoterapi (1-3). Beskyttelsesmekanismen er baseret på fysiologiske forskelle mellem de to vævstyper og på differentieret optagelse af amifostin i normalt og tumorvæv (4). Man har fundet, at cytoprotektion kun korrelerer med intracellulære niveauer af thiolmetabolitten WR-1065 (2). Yderligere reaktion med andre intracellulære thiolgrupper danner enten dens symmetriske disulfid eller blandede disulfider. Hydrogenatomdonationen fra disse metabolitter letter den direkte kemiske reparation på steder med DNA-skader. Amifostin beskytter selektivt en lang række normale væv mod den toksicitet, der er forbundet med kemoterapi og stråling, uden at det påvirker midlernes antitumoraktivitet (3,5-7). Mange forsøg har vist, at der ikke er tegn på en svækkelse af anti-tumoreffekten, når der anvendes amifostinbeskyttelse (1,8,9). Præinkubation med amifostin eller WR-1065 forbedrede knoglemarvsprogenitorernes kolonidannende kapacitet og øgede genvindingen af CFU-GEMM (koloni-dannende enheder-granulocyt/erytroide/macrophage/mega-karyocytære) og BFU-E (burst-formende enheder-erytroide) op til syv gange (1,10). Betydelige bivirkninger i forbindelse med amifostin omfatter kvalme, opkastninger og hypotension (1,11,12). En yderligere bivirkning er forbigående hypokalcæmi på grund af hæmning af frigivelsen af parathyroidhormon (1,13). Den klinisk mest betydningsfulde og dosisbegrænsende toksicitet er hypotension, som generelt er i slutningen af infusionen og hurtigt reversibel ved ophør af lægemidlet (1,11,12). Den præcise mekanisme for hypotension er uklar, men den synes at være relateret til en direkte vasodilatator (14).
På baggrund af disse overvejelser rapporterer vi her en fase II-undersøgelse med anvendelse af amifostinbeskyttelse hos patienter, der behandles med højdosis alkylerende middel (cyclophosphamid (CY), 7 g/m2), med henblik på at mobilisere perifere blodprogenitorceller (PBPC) og reducere tumormassen hos patienter ramt af non-Hodgkin-lymfomer (NHL). Formålet med denne undersøgelse var at undersøge gennemførligheden, bivirkningerne og omfanget af vævs- og organbeskyttelse ved amifostin.
Patienter og metoder
Fra februar 1997 til juni 1999 blev 29 patienter (14 mænd og 15 kvinder), medianalder 46 år (interval 18-56), 22 (75,9 %) ramt af aggressivt NHL og 7 (24,1 %) af indolent NHL, indskrevet i undersøgelsen. Syv af de 29 patienter (24,1 %) var i fuldstændig remission, 15 (51,8 %) i delvis remission, og 7 (24,1 %) var non-responders. Tolv (41,3 %) patienter havde tidligere modtaget én linje kemoterapi; 11 (37,9 %) to linjer og 6 (20,8 %) tre eller flere (medianbehandling, 2 kemoterapilinjer; interval 1-5). De 29 patienter blev underkastet i alt 58 CY-infusioner beskyttet af amifostin under proceduren for mobilisering af progenitorceller (15). Den samlede CY-dosis (7 g/m2 ) blev opdelt i 5 lige store infusioner (1,4 g/m2 ). Amifostin blev infunderet 30 min. før den første og 5. CY-infusion, som vist i tabel 1. Amifostin blev infunderet i 15 minutter, og CY blev administreret 15 minutter efter afslutningen af amifostininfusionen. Urinens pH-værdi blev bestemt før amifostininfusionen, og den skulle være ³7,0. Patienter med pH <7 blev behandlet med natriumbicarbonat for at opnå den ideelle pH-værdi før infusionen. Syvogtyve (93,1 %) patienter blev beskyttet med 740 mg/m2 amifostin to gange, mens kun to (6,9 %) patienter fik 910 mg/m2 i hver af de to infusioner. Ekkokardiografi blev anvendt som kriterium for proceduren. Patienter, der præsenterede ventrikulær ejektionsfraktion under 60 %, blev ikke behandlet, og patienter med grænseværdier blev underkastet scintigrafi før højdosiscyklofosfamid (HDCY).
Vi analyserede neutrofil- og trombocytgenvinding, medianantal og -interval af leukafereser, samlede mononukleære celler, CD34+ celler og CFU-GM-kolonier opnået fra leukafereseprodukter. CD34-celler blev kvantificeret ved hjælp af en modifikation af den metode, der er beskrevet af Sutherland et al. (16). I denne modifikation blev CD14/FITC-antistoffet anvendt i stedet for CD45 for at udelukke kontaminering med myeloide/monocytiske celler fra den CD34/PE-positive population, der er defineret som CD14-negativ og har en lav relativ granularitet eller intern kompleksitet. In vitro-kolonidannelsesassayet blev udført ved udpladning af totale ustimulerede leukocytter fra perifert blod, der er fremstillet efter sedimentation af røde blodlegemer, i tilstedeværelse af 33 % Emagel, som beskrevet andetsteds (17). Det samlede antal CD34+-celler (x 106/kg) og CFU-GM (x 104/kg) blev bestemt ved at multiplicere deres frekvens pr. ml med det samlede volumen af den kryokonserverede cellesuspension og divideret med kropsvægten. Vi sammenlignede disse resultater med en historisk ikke-beskyttet gruppe bestående af 40 patienter, der var ramt af aggressiv NHL. Inden de modtog HDCY, blev disse patienter behandlet med et medianantal på 8 kurser af VACOP-B (18), og 33 patienter gennemgik HDCY-behandling efterfulgt af granulocyt-koloni-stimulerende faktor (G-CSF) for at indsamle PBPC og reducere tumorbyrden. Syv patienter gennemgik ikke HDCY på grund af tidlig død eller progression af sygdommen. Tabel 2 viser patienternes karakteristika, og tabel 1 viser tidsplanen for HDCY-administration.
Bivirkninger i forbindelse med amifostin og evaluering af toksicitet
De vigtigste kortvarige bivirkninger af amifostin var tilstedeværelsen af kvalme og/eller opkastning, hypotension, hypokalcæmi og influenzalignende symptomer. Blodtrykket blev bestemt hvert 5. minut under amifostininfusionen. Infusionen blev reduceret, når det systoliske blodtryk faldt med mere end 10 %, eller hvis det faldt >20 mmHg over en periode på 5 min, eller hvis der var symptomatisk hypotension. Serumkalciumniveauerne blev bestemt før, under og efter amifostininfusion og med 24-timers intervaller i 4 dage. Bivirkningerne blev behandlet med methylprednisolon og/eller intravenøse calciuminjektioner. Tretten patienter blev behandlet forebyggende med dexamethason (20 mg, to gange dagligt), intravenøs calciuminjektion og glanisentron (3 mg, iv) ca. 90 min. før amifostininfusionen. HDCY-toksicitet blev bestemt i henhold til Verdenssundhedsorganisationen (WHO). Der blev indhentet informeret samtykke fra patienterne i henhold til institutionens regler.
Statistisk analyse
Analysen var baseret på data for amifostingruppen versus den historiske ikke-beskyttede gruppe. Vores hovedformål var at sammenligne de teoretiske fordele ved cytoprotektion med amifostin. Alle data blev analyseret med deskriptive statistiske metoder, og andelen af patienter inden for hver gruppe af karakteristika og resultater, herunder kortvarige bivirkninger, blev sammenlignet ved hjælp af Fisher-testen. Desuden blev sammenligninger af de kontinuerlige variabler foretaget ved hjælp af Mann-Whitney-testen, hvor signifikansniveauet blev sat til P<0,05.
Resultater
Amifostin-beskyttet gruppe
De vigtigste symptomer i forbindelse med amifostininfusioner var kvalme og opkastning hos 12/58 patienter (20,6 %), hypotension hos 26/58 (44,8 %), hypokalcæmi hos 4/58 (6,9 %) og influenzalignende symptomer hos 2/58 (3,5 %). Alle symptomer var milde og let kontrollerbare ved brug af methylprednisolon (125 mg, iv) eller calciumgluconat (100-300 mg, iv), når det var nødvendigt. Treogtyve patienter (79 %) havde feber af ubestemt oprindelse, som blev kontrolleret med antibiotika. En patient havde en grad 1 mucositis, to patienter havde en linjeforurening med Staphylococcus aureus, som blev kontrolleret med vancomycin, og en patient døde på grund af progressiv sygdom. To patienter udviste kardiel toksicitet, henholdsvis grad 1 og grad 2. Der blev ikke observeret alvorlig toksicitet (grad 3 og 4) i lever, nyre eller lunge (tabel 3). Med hensyn til hypotension viser figur 1 et let fald i blodtrykket (medianfald på ca. 7,5 %) 15 til 30 min. efter påbegyndelse af amifostininfusionen. Ingen infusioner blev afbrudt på grund af hypotension. Figur 2 viser en lille reduktion i serumkalcium 72 timer efter amifostininfusionen (medianreduktion på ca. 6 %). Mediandagen for neutrofiltal over 0,5 x 109/l var den 12. (10.-18.), for antal >1,0 x 109/l var det den 13. (10.-19.), for trombocytter >20 x 109/l var det den 11. (9.-25.) og for trombocytter >50 x 109/l var det den 12. (9.-30.). Medianen for antallet af affereser var 2 (interval 1-9), medianen for det samlede antal mononukleære celler var 8,26 x 108/kg (3,3-29,9), medianen for antallet af CD34+ celler var 12,35 x 106/kg (2,0-74.1), og medianantallet af CFU-GM-kolonier var 114,14 x 104/kg (27,7-680,0).
|
|
Figur 1 – Blodtrykshastighed efter amifostininfusion. |
|
|
Figur 2 – Serumkalcæmi efter amifostininfusion. |
Historisk gruppe
Fyrre patienter med aggressiv NHL blev indskrevet i undersøgelsen og modtog i median 8 cyklusser af VACOP-B som frontlinjebehandling. Syv patienter gennemgik ikke HDCY på grund af progression af sygdommen eller tidlig død. Treogtredive patienter gennemgik HDCY uden amifostinbeskyttelse. Fire patienter blev ikke underkastet autolog knoglemarvstransplantation på grund af alvorlig toksicitet efter HDCY. To patienter døde, den ene på grund af hjertesvigt og den anden på grund af lungefibrose. Desuden havde to patienter alvorlig lever- og nyretoksicitet af henholdsvis grad 3 og 4. Tabel 3 viser toksiciteten i forbindelse med HDCY i denne gruppe. Mediandagen for neutrofiltal over 0,5 x 109/l var den 10. (7.-17.), for antal >1,0 x 109/l var det den 10. (8.-21.), for trombocytter >20 x 109/l var det den 11. (7.-27.), og for trombocytter >50 x 109/l var det den 13. (8.-43.). Patienterne gennemgik leukapherese på median dag 12 (interval 10-16). Der blev foretaget median 3 afereser (interval 1-7). Medianantallet af høstede mononukleære celler var 6,10 x 108/kg (interval 0,14-23,9), medianantallet af CD34+-celler var 17,08 x 106/kg (interval 2,87-103,0), og medianantallet af CFU-GM-kolonier var 45.0 x 104/kg (interval 1,16-681,0).
Sammenligning mellem de to grupper
Tabel 3 viser ikke-hematologisk toksicitet i henhold til WHO-grader i begge analyserede grupper og dens statistiske signifikans. Mucositis-toksicitet var hyppigere i den ikke-beskyttede gruppe (P = 0,04). De vigtigste kliniske forskelle blev imidlertid observeret med hensyn til toksicitetens alvorlighed. I den historiske gruppe observerede vi alvorlig kardiel, renal, hepatisk og pulmonal toksicitet, herunder to letale tilfælde. Der blev ikke observeret nogen forskelle i hæmatologisk toksicitet mellem grupperne. Neutrofil genopretning var hurtigere i den historiske gruppe (P<0,001), mens der ikke blev observeret nogen forskel mellem grupperne med hensyn til genopretning af trombocytter. PBPC-samlinger var ens i begge grupper med hensyn til antallet af CD34+-celler. Antallet af CFU-GM-kolonier og mononukleære celler var dog signifikant højere i den amifostinbeskyttede gruppe (henholdsvis P = 0,02 og P = 0,01). Medianantallet af afereser var 3 (1-9) i den historiske gruppe og 2 (1-7) i amifostingruppen, hvilket viste en tendens til fordel for amifostingruppen (P = 0,06). Tabel 4 viser de biologiske data vedrørende PBPC-mobilisering i begge grupper.
Diskussion
Denne fase II-undersøgelse med amifostin som cytoprotektivt middel efter en infusion af 7 g/m2 cyclophosphamid viser, at amifostin og dets frie thiolderivat kan beskytte de fleste væv og organer mod HDCY. Amifostin var i stand til at forhindre alvorlig og dødelig kardiel og pulmonal toksicitet og til at reducere hyppigheden og sværhedsgraden af nyretoksicitet og mucositis. Mange antineoplastiske lægemidler er blevet undersøgt ved hjælp af cytoprotektive midler, herunder anthracyklinerne, daunorubicin og doxorubicin, anthracendionet, mitoxanthron, paclitaxel, diaziquon, cisplatin og thiotepa (1). Der er dog kun få undersøgelser, der har anvendt beskyttelse mod højdosis alkylerende lægemidler i forbindelse med knoglemarvstransplantation og/eller mobiliseringsprocedurer (19). Der blev gennemført et envejs crossover fase II-forsøg med henblik på at evaluere den beskyttende virkning af amifostin mod cyklofosfamidinduceret hæmatologisk toksicitet (20). Patienterne fik 1500 mg/m2 CY alene, beskyttet med 740 mg/m2 amifostin. Amifostin dæmpede signifikant neutrofil nadir (P<0,001) og reducerede varigheden af neutropeni af grad 4 (P£0,016). CY-doseringen var imidlertid meget lavere end dem, der blev anvendt i vores undersøgelse, og den organiske toksicitet blev ikke evalueret. På den anden side gav vores undersøgelse, hvor vi anvendte 7 g/m2 CY, ikke nogen fordel af hæmatologisk beskyttelse med hensyn til hæmatologisk genopretning sammenlignet med den historiske gruppe. Antallet af CFU-GM og mononukleære celler var imidlertid signifikant højere på trods af flere kemoterapicyklusser, der tidligere blev anvendt på de fleste af de beskyttede patienter, hvilket tyder på amifostinbeskyttelse af progenitorceller. Desuden observerede vi en tendens til fordel for amifostingruppen med hensyn til antallet af afereser, som var lavere i den beskyttede gruppe (P = 0,06). En vigtig forskel til fordel for amifostinbeskyttelse var reduktionen af alvorlig ikke-hæmatologisk toksicitet, især renal, hepatisk, pulmonal og kardiel toksicitet. Desuden blev der kun observeret mucositis hos én patient (grad 1), og der blev ikke observeret nogen behandlingsrelateret død i den beskyttede gruppe. Valget af den beskyttende dosis af amifostin, der blev anvendt i denne undersøgelse, blev tidligere defineret (21,22), idet den varierede fra 740 til 910 mg/m2 , og synes at være sikker og at have lave bivirkninger. Bivirkningerne i forbindelse med amifostin var milde og lette at kontrollere. Ved 58 infusioner var de vigtigste bivirkninger kvalme og opkastning, hypotension og klinisk og/eller laboratoriehypokalcæmi. Kvalme og opkastning bør behandles med omhyggelig overvågning af væskebalancen, begyndende før infusionen og ved brug af antiemetisk medicin før og i forbindelse med amifostin. Hypotension kan kontrolleres ved hjælp af hydrering før amifostininfusion, ved at holde patienterne i rygliggende stilling og ved at kontrollere deres blodtryk hvert 5. minut. Kalciumniveauet var den eneste parameter, der krævede daglig kontrol i fire til fem dage efter amifostininfusionen.
Administrationen af amifostin som cytoprotektivt lægemiddel mod HDCY synes at være enkel og at have en acceptabel toksicitetsprofil. Der var ingen tegn på en svækkelse af anti-tumoreffekterne i mange af de gennemførte forsøg (8,9). En omhyggelig udvælgelse af patienter, profylaktisk behandling før amifostin og overvågning af blodtrykket under infusionen kan minimere nogle af de associerede bivirkninger. Der er behov for yderligere undersøgelser af de cytoprotektive virkninger af amifostin sammen med højdosis alkylerende kemoterapi, især HDCY i kombination med vækstfaktorer, og dets anvendelighed i terapi- og progenitorcellemobiliseringsproceduren for at bekræfte betydningen af denne procedure for beskyttelse af væv og organer. Der er behov for randomiserede forsøg, herunder en cost-benefit-analyse, for at påvise den kliniske anvendelighed af amifostin i HDCY-behandling.
1. List AF, Heaton R, Glinsmann-Gibson B & Capizzi RL (1996). Amifostin beskytter primitive hæmatopoietiske progenitors mod cytotoksicitet fra kemoterapi. Seminars in Oncology, 23 (Suppl 8): 58-63.
2. Smoluk GD, Fahey RC, Calabro-Jones PM, Aguilera JA & Ward JF (1988). Radiobeskyttelse af celler i kultur med WR-2721 og derivater: Form af lægemidlet, der er ansvarlig for beskyttelsen. Cancer Research, 48: 3641-3647.
3. Calabro-Jones PM, Agulera JA, Agulera JA, Ward JF, Smoluk GD & Fahey RC (1988). Optagelse af WR-2721-derivater af celler i kultur: Identifikation af den transporterede form af stoffet. Cancer Research, 48: 3634-3640.
4. Capizzi RL (1996). Det prækliniske grundlag for bredspektret selektiv cytoprotektion af normale væv mod cytotoksiske terapier ved hjælp af amifostin (Ethiol). European Journal of Cancer, 32 (Suppl 4): S5-S16.
5. Grdina DJ & Sigdestad CP (1989). Strålebeskyttelsesmidler: De uventede fordele. Drug, 20: 13-42.
6. Calabro-Jones PM, Fahey RC, Smoluk GD & Ward JF (1985). Alkalisk fosfatase fremmer radioprotektion og akkumulering af WR-1065 i V79-171-celler, der er inkuberet i et medium indeholdende WR-2721. International Journal of Radiation Biology, 47: 23-27.
7. Schuchter LM & Glick JH (1993). Den aktuelle status for WR-2721 (amifostin): En kemoterapi- og stråleterapibeskytter. Biology Therapy Cancer Updates, 3: 1-10.
8. Yuhas JM, Spellman JM, Jordan SW, Pardini MC, Afzal SMJ & Culo F (1980). Behandling af tumorer med kombinationen af WR-2721 og cisdichlordiaminplatinum (II) eller cyclophosphamid. British Journal of Cancer, 42: 574-585.
9. Yuhas JM (1980). En mere generel rolle for WR-2721 i kræftbehandling. British Journal of Cancer, 41: 832-834.
10. Wasserman TH, Philips TL, Ross G & Kane LJ (1981). Differentiel beskyttelse mod cytotoksiske kemoterapeutiske virkninger på knoglemarvs-CFU’er ved hjælp af WR-2721. Cancer Clinical Trials, 4: 3-6.
11. Bukowski RM (1996). Amifostin (Ethiol): Retningslinjer for dosering, administration og patientbehandling. European Journal of Cancer, 32A (Suppl 4): S46-S49.
12. Schuchter LM (1996). Retningslinjer for administration af amifostin. Seminars in Oncology, 23 (Suppl 8): 40-43.
13. Glover DJ, Riley L & Carmichael K (1983). Hypokalcæmi og hæmning af sekretion af parathyreoideahormon efter administration af WR-2721 (et radioprotektivt og kemoprotektivt middel). New England Journal of Medicine, 309: 1137-1141.
14. U.S. Bioscience (1992). En fase I-undersøgelse for at afgøre, om ethiol (WR-2721) er en vasodilator, når det infunderes i brachialarterien hos raske frivillige personer. ETH CLPH 1.
15. Gianni AM, Bregni M, Siena S, Brambilla C, Di Nicola M, Lombardi F, Gandola L, Tarella C, Pileri A, Ravagnani F, Valagussa P, Bonadonna G, Stern A, Magni M & Caracciolo D (1997). Højdosis kemoterapi og autolog knoglemarvstransplantation sammenlignet med MACOP-B ved aggressivt B-celle lymfom. New England Journal of Medicine, 336: 1290-1297.
16. Sutherland DR, Keating A, Nayar R, Anania S & Stewart AK (1994). Følsom påvisning og optælling af CD34+-celler i perifert blod og navlestrengsblod ved cytometri. Experimental Hematology, 22: 1003-1110.
17. Tarella C, Benedetti G, Caracciolo D, Castellino C, Cherasco C, Bondesan P, Omede P, Ruggieri D, Gianni M & Pileri A (1995). Både tidlige og engagerede hæmatopoietiske progenitorer er hyppigere i perifert blod end i knoglemarv under mobilisering induceret af højdosis kemoterapi + G-CSF. British Journal of Haematology, 91: 535-543.
18. O’Reilly SE, Hoskins P, Klimo P & Connors JM (1991). MACOP-B og VACOP-B i diffuse storcellede lymfomer og MOPP/ABV i Hodgkin’s sygdom. Annals of Oncology, 2 (Suppl 1): 17-23.
19. Schering-Plough International (1994). Ethiol (amifostin) til forebyggelse af kemoterapi-induceret toksicitet . Schering-Plough International, Kenilworth, NJ, 37-44.
20. Glover DJ, Glick JH, Weiler C, Hurowitz S & Kligerman MM (1986). WR-2721 beskytter mod den hæmatologiske toksicitet af cyclophosphamid: Et kontrolleret fase II-forsøg. Journal of Clinical Oncology, 4: 584-588.
21. Glover DJ, Fox KR, Weiler C, Kligerman MM, Turrisi A & Glick JH (1988). Kliniske forsøg med WR-2721 forud for kemoterapi med alkylerende midler og strålebehandling. Pharmacology and Therapeutics, 39: 3-7.
22. Adamson PC, Balis FM, Belasco JE, Lange B, Berg SL & Blaney SM (1995). Et fase I-forsøg med amifostin (WR-2721) og melphalan hos børn med refraktær kræft. Cancer Research, 55: 4069-4072.
Anerkendelser
Vi takker Eliana C.M. Miranda for datastyring.