Ampicillinresistens og forskelle i udfaldet af akut pyelonefritis under fødsel

Abstract

Objekt. At måle forekomsten af ampicillinresistente uropatogener i akut antepartum pyelonefritis og at afgøre, om patienter med resistente organismer havde forskellige kliniske resultater. Undersøgelsesdesign. Dette var en sekundær analyse af en prospektiv kohorteundersøgelse af gravide kvinder, der blev indlagt med pyelonefritis, diagnosticeret ved hjælp af kliniske og laboratoriemæssige standardkriterier. Alle patienter fik ampicillin og gentamicin. Resultater. Vi identificerede 440 tilfælde af akut pyelonefritis. 72 % (316 tilfælde) havde urinkulturer med identifikation af organismen og antibiotikafølsomhed. Halvtreds procent af uropatogenerne var ampicillinresistente. Patienterne med ampicillinresistente organismer havde større sandsynlighed for at være ældre og multiparese. Der var ingen signifikante forskelle i hospitalsforløbet (opholdslængde, antibiotikadage, indlæggelse i ECU eller genindlæggelse). Patienter med ampicillinresistente organismer havde ikke højere komplikationsrater (anæmi, nyresvigt, åndedrætsinsufficiens eller for tidlig fødsel). Konklusion. Et flertal af uropatogenerne var ampicillinresistente, men der blev ikke observeret nogen forskelle i resultaterne hos disse patienter.

1. Introduktion

Akut pyelonefritis komplicerer 1-2% af alle graviditeter, hvilket gør det til en af de mest almindelige medicinske komplikationer i forbindelse med graviditet . Escherichia coli er fortsat det mest almindelige patogen, der isoleres ved akut antepartum pyelonefritis, og ampicillin har været en hovedhjørnesten i behandlingen af antepartum pyelonefritis på grund af effektivitet, omkostninger og minimal risiko for både mor og foster .

På grund af den samtidige brug af ampicillin til forebyggelse af neonatal gruppe B-streptokok-sepsis er der bekymring for stigende tendenser til ampicillinresistente organismer . I 1984 rapporterede Duff en forekomst på 22 % af ampicillinresistente E. coli i akut antepartum pyelonefritis . I 2001 rapporterede Hart en forekomst på 45 % af ampicillinresistente E. coli i akut antepartum pyelonefritis .

Globalt set er der stigende forekomst af antibiotikaresistente stammer af E. coli . Denne tendens til antibiotikaresistens fik Centers for Disease Control and Prevention (CDC) til at udpege undersøgelsen af de kliniske konsekvenser af antimikrobiel resistens som en prioritet. Desuden er det blevet postuleret, at infektioner med antibiotikaresistente organismer kan øge risikoen for behandlingssvigt og morbiditet . Derfor søgte vi at måle forekomsten af ampicillresistens i uropatogener, der forårsager akut pyelonefritis i vores gravide patientpopulation, og at afgøre, om resistente organismer resulterede i forskellige kliniske resultater.

2. Materialer og metoder

Dette er en sekundær analyse af en prospektiv langsgående kohortestudie af 440 gravide kvinder diagnosticeret med akut pyelonefritis . Den oprindelige kohorte omfattede alle gravide kvinder med pyelonefritis antepartum, der blev indlagt på Parkland Memorial Hospital, Dallas, TX, USA, fra januar 2000 til december 2001. Kohorteundersøgelsen blev undtaget af Institutional Review Board.

Diagnosen akut pyelonefritis blev stillet ved kliniske fund af feber (), flankesmerter og ømhed i costovertebralvinkel sammen med laboratoriefund af pyuri eller bakteriuri (≥20 bakterier pr. high power field). Der blev indsamlet rene fangurinprøver midt i strømmen eller kateteriserede urinprøver med henblik på dyrkning. Der blev imidlertid stillet den formodede diagnose pyelonefritis, og behandlingen blev indledt, inden kulturresultaterne forelå. Antimikrobiel behandling omfattede intravenøs ampicillin to gram hver sjette time og intravenøs gentamicin, bestående af en loadingdosis på 120 mg én gang efterfulgt af 80 mg hver ottende time.

Antimikrobielle følsomheder blev udført ved hjælp af en bouillonmikrodilution, og undersøgelsen benyttede breakpoints, der er fastsat af Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Antimikrobielle følsomheder blev ikke udført på uropatogener med koloniantal på mindre end 100 000. Ampicillinresistens blev defineret som en minimum inhibitorisk koncentration (MIC) større end 16 g/mL.

Forskningssygeplejersker indtastede rutinemæssigt graviditetsresultater og komplikationer for alle kvinder, der blev leveret på Parkland Hospital, i en tidligere beskrevet, valideret og løbende opdateret computerbaseret obstetrisk database . Antepartum data om kvinder med akut pyelonefritis blev indtastet i en separat forskningsdatabase, der omfattede hospitalsopholdets længde, dage med intravenøs antibiotika modtaget, vitale tegn, respiratorisk insufficiens, nødvendigheden af indlæggelse på en udvidet plejeenhed, mængden af IV-væske modtaget, og laboratorievurderinger, herunder urinkulturer, komplet blodtælling og kreatinin som tidligere beskrevet . Anæmi blev defineret som en hæmatokrit på under 30 %, og nyrefunktionsforstyrrelser blev defineret som kreatinin ≥1,2 mg/dL. Respiratorisk insufficiens blev defineret som dyspnø, takypnø og hypoxæmi med radiologiske tegn på lungeinfiltrater (oplysninger om intubation blev ikke registreret).

Den database, der blev oprettet af patientresultater for antepartum pyelonefritis, omfattede resultater af urinkulturer efter organisme, men den indeholdt oprindeligt ikke oplysninger om antibiotikafølsomhed. Vi gennemgik efterfølgende igen journalerne for de 440 patienter, der blev indlagt med akut pyelonefritis, for at gennemgå antibiotikafølsomhederne for urinkulturerne ved indlæggelsen og indtastede disse i databasen. Disse data blev efterfølgende elektronisk forbundet med data om graviditetsresultater fra den obstetriske forskningsdatabase.

Statistiske analyser blev udført ved hjælp af SAS 9.1 (SAS Institute, Cary, NC, USA). Sammenligninger blev foretaget med Pearsons chi-square-test for kategoriske data og Student’s -test for kontinuerte data. Statistisk normalitet blev vurderet ved hjælp af Shapiro-Wilk-statistikken. For statistisk ikke-normale data blev Wilcoxon rank-sum-test erstattet af Student’s -test. Mantel-Haenszel chi-square blev anvendt til at analysere tendenser i kategoriske data.

3. Resultater

Den oprindelige undersøgelse omfattede 440 patienter med akut antepartum pyelonefritis. Urinkulturer med identifikation af en organisme med tilstrækkelige kolonidannende enheder til antibiotikafølsomhedstest var tilgængelige for 317 (72 %) af de 440 patienter i den oprindelige undersøgelse (72 %). Organismer og resistenshyppigheder er anført i tabel 1. Selv om yderligere patienter havde positive urinkulturer, udførte vores laboratorium ikke antimikrobielle følsomheder for kulturer med mindre end 100 000 kolonidannende enheder.

Nogethalvfems procent (92 %) af de kulturer, hvor der blev identificeret organismer og udført følsomheder, voksede E. coli. Disse resultater er opsummeret i tabel 1. De andre organismer, der blev identificeret med tilstrækkelige kolonidannende enheder til at blive testet for antibiotikafølsomhed, omfattede Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis og Enterbacter-arter. Samlet set var enoghalvtreds procent (51 %) af disse organismer resistente over for ampicillin.

Vi gennemgik de demografiske karakteristika for patienterne med ampicillinresistente og ampicillinfølsomme organismer. Som det fremgår af tabel 2, var der ingen signifikant forskel i etnicitet hos patienter med ampicillinresistente organismer. Patienterne med ampicillinresistente organismer havde dog større sandsynlighed for at være multiparese (). Patienterne med ampicillinresistente organismer var også ældre () (se tabel 3).

Vi analyserede hospitalsforløbene for kvinder med akut antepartum pyelonefritis ved at sammenligne patienter inficeret med ampicillin-resistente og ampicillin-følsomme organismer. Som opsummeret i tabel 4 fandt vi ingen signifikante forskelle i længden af hospitalsopholdet, antal dage med IV-antibiotika, indlæggelse på den udvidede plejeenhed eller antallet af genindlæggelser på hospitalet.

Vi sammenlignede også hastigheden af almindelige komplikationer af akut antepartum pyelonefritis mellem de ampicillinresistente og ampicillinfølsomme grupper. Patienter med ampicillinresistente organismer havde ikke højere maksimale temperaturer (se tabel 5). Desuden var infektion med ampicillinresistente organismer ikke forbundet med øget hyppighed af anæmi, nyrelidelser eller respiratorisk insufficiens. Der var heller ingen signifikant forskel i forekomsten af for tidlig fødsel mellem de to grupper.

4. Diskussion

Vi revurderede en stor prospektiv longitudinal undersøgelse af en kohorte af kvinder indlagt på hospitalet med akut antepartum pyelonefritis for at måle forekomsten af ampicillinresistens i vores patientpopulation og for at afgøre, om resistente organismer resulterede i forskellige kliniske udfald.

Vores gennemgang af hyppigheden af ampicillinresistens viste, at størstedelen af de organismer, der blev dyrket, var resistente over for ampicillin. Som forventet var E. coli det mest almindelige patogen, der blev dyrket ved akut antenatal pyelonefritis, og 51 % af E. coli-kulturerne var ampicillinresistente. Dette resultat svarer til Hart’s resultat fra 2001, hvor han konstaterede 45 % ampicillinresistens hos E. coli, der forårsager akut antepartum pyelonephritis. På samme måde fandt Gupta, at fra 1992 til 1996 steg ampicillinresistensraten i E. coli-isolater fra 26 % til 34 % hos kvinder med blærebetændelse .

Alle Klebsiella-organismer, der blev dyrket, var ampicillinresistente, mens alle Proteus-organismer, der blev dyrket, var ampicillinfølsomme. Gupta rapporterede en lignende tendens hos kvinder med blærebetændelse. Otteoghalvfems procent (98 %) af Klebsiella-isolaterne var ampicillinresistente, mens kun 8 % af Proteus-arter var ampicillinresistente .

Den første rapport fra denne undersøgelse fandt en 11.6 % infektion med Gram-positive organismer, og størstedelen af disse blev identificeret som gruppe B-streptokokker . Vores laboratorium udfører ikke antimikrobielle følsomheder på gruppe B Streptococcus eller andre Gram-positive uropatogener med mindre end 100 000 cfu.

Vores analyse af demografiske karakteristika for kvinder med ampicillinresistente organismer afslørede ingen sammenhæng med etnicitet. Den viste dog, at infektion med ampicillinresistente organismer var mere almindelig hos ældre og multiparøse patienter. Den observerede tendens til stigende forekomst af ampicillinresistens med stigende alder og paritet kan skyldes øget eksponering for antibiotika og tidligere hospitalsindlæggelser i forbindelse med fødsler. Begge disse hændelser kan øge deres risiko for at erhverve resistente organismer sammenlignet med patienter, der er yngre og nulliparøse.

Mens konsekvenserne af infektion med organismer, der er resistente over for det første antibiotikum, der er anvendt til behandling af infektionen, er blevet undersøgt hos septiske patienter og patienter på intensivafdelingen, er der ikke gennemført lignende resultatundersøgelser af akut antepartum pyelonefritis. Hos septiske patienter resulterede infektion med -lactam-resistente stammer af E. coli og Klebsiella i signifikant højere dødelighed . Andre undersøgelser, der sammenligner patientresultater mellem antibiotikafølsomme og antibiotikaresistente infektioner, har vist, at hospitalsopholdet er længere, at der er flere infektiøse komplikationer, og at behandlingsomkostningerne er højere . I lyset af disse undersøgelser foretog vi denne analyse for at vurdere, om infektion med antibiotikaresistente organismer i akut antepartum pyelonefritis ville påvirke patienternes udfald.

I akut antepartum pyelonefritis havde infektion med organismer, der er resistente over for ampicillin, ingen indflydelse på patienternes udfald med hensyn til forløbet af deres hospitalsophold eller hyppigheden af almindelige komplikationer ved pyelonefritis. Lighederne i resultaterne mellem patienter, der er inficeret med ampicillinresistente og ampicillinfølsomme organismer, er beroligende i lyset af den almindelige brug af ampicillin og gentamicin til behandling af akut antepartum pyelonefritis og de stigende rapporter om ampicillinresistente organismer. Der er flere mulige forklaringer på dette fund.

Den første forklaring er, at selv om over halvtreds procent af de dyrkede organismer var resistente over for ampicillin, fik alle patienterne gentamicin ud over ampicillin. Desuden havde kun en enkelt patient en organisme, der var resistent over for gentamicin. Ampicillin og gentamicin kan skabe en farmakologisk synergi, som også kan forklare uoverensstemmelsen mellem in vitro-modtagelighed og in vivo-resultater . Dette rejser også spørgsmålet om, hvorvidt behandling med gentamicin alene ville være tilstrækkelig til at behandle de fleste tilfælde af akut antepartum pyelonefritis.

Den anden forklaring er, at selv om disse organismer var mikrobiologisk resistente over for ampicillin, var de måske ikke klinisk resistente over for ampicillin. Det vil sige, at resistens er blevet defineret på en række forskellige måder. Den kan defineres genetisk (genotypisk), hvilket betyder, at der findes en genetisk mekanisme i bakterien, som koder for resistens over for en klasse af antibiotika. Alternativt kan resistens defineres, som det var tilfældet her, mikrobiologisk (fænotypisk), hvilket betyder, at der er en unormalt forhøjet mindste hæmmende koncentration (MIC), der observeres ved laboratorieundersøgelser. Endelig kan resistens defineres klinisk som manglende forbedring hos den patient, der modtager medicinen .

Wing et al. hentydede til denne forskel på mikrobiologisk resistens versus klinisk resistens i deres vurdering af anvendeligheden af blod- og urinkulturresultater ved akut antepartum pyelonefritis . I deres undersøgelse fik nogle patienter ampicillin og gentamicin, mens andre fik monoterapi med en første- eller tredjegenerations cefalosporin. Selv om de havde en ampicillinresistens på 46 % og en første generations cefalosporinresistens på 7 %, fik 94 % af patienterne passende antibiotika, når “passende antibiotika” blev defineret som klinisk forbedring. De fandt, at kun 6 % af patienterne havde ændringer i antibiotikaordningen. Heraf skyldtes størstedelen af ændringerne en opfattet mangel på klinisk respons, herunder vedvarende feber efter 72 timer, snarere end følsomhedsresultaterne af kulturerne . Dette resultat fik Wing et al. til at konkludere, at blod- og urinkulturer med sensitivitet har begrænset praktisk anvendelighed hos de fleste patienter med akut antepartum pyelonefritis. Selv om vi mener, at kulturresultater fortsat har en rolle med hensyn til at bestemme de organismer, der forårsager infektion, terapiens succes med hensyn til at sterilisere urinen og antibiotikaresistensraten på vores hospital, er vi enige i, at ændringer i antimikrobiel behandling bør styres af klinisk respons snarere end udelukkende baseret på kulturresultater.

Vores undersøgelse har flere begrænsninger. For det første inkluderede vi kun patienter, der blev behandlet som indlagte patienter, og vores resultater gælder muligvis ikke for populationer, der behandles som ambulante patienter. For det andet var de eneste patienter, der havde kulturer med antibiotikafølsomhed, dem med gramnegative organismer, så vi kender ikke ampicillinresistensraten hos andre patogener, eller om ampicillinresistens hos disse organismer ville påvirke resultaterne.

6. Konklusioner

Sammenfattende fandt vi ingen sammenhæng med negative kliniske resultater hos gravide med akut pyelonefritis behandlet med ampicillin og gentamicin, der havde ampicillin-resistente Gram-negative uropatogener. Disse data bør berolige klinikere om, at dette veletablerede behandlingsregime stadig er effektivt i behandlingen af akut antepartum pyelonefritis i de fleste situationer.