Amyloid kardiomyopati

Amyloidoser er en gruppe degenerative sygdomme hos mennesker, der er karakteriseret ved aflejring af aggregater af unormalt foldede proteiner i enkelt- eller flerorganer. Mens neurologiske amyloidoser, såsom Alzheimers og Parkinsons sygdom, har fået den største anerkendelse, findes der også mange systemiske amyloidoser, der påvirker mange målorganer, herunder hjertet.

Kardiel amyloidose er primært forbundet med den systemiske produktion og frigivelse af mange amyloidogene proteiner, især immunoglobulin let kæde eller transthyretin (TTR). AL (light chain amyloidosis) er resultatet af en klonal plasmacelledyskrasi og produktion af amyloidogene light chain-proteiner. TTR-amyloidose kan skyldes normalt amyloidogent TTR-protein af vildtype, som det ses hos ældre (kendt som senil systemisk amyloidose eller ATTRwt) eller mutationer i TTR-proteinet (ATTRm) som i familiær amyloidkardiomyopati.1,2 Kardiel aflejring af amyloidogene proteiner resulterer ofte i en aggressiv form for hjertesygdom med deraf følgende hjertesvigt, der i vid udstrækning er resistent over for mange almindelige behandlinger for hjertesvigt. Selv om man tidligere troede, at amyloidose i hjertet var en sjælden sygdom, er det på det seneste blevet anerkendt, at den er langt mere almindelig. F.eks. har AL-amyloidose, den hyppigste årsag til systemisk amyloidose i den udviklede verden, en forekomst, der svarer til Hodgkin-lymfom eller kronisk myelogen leukæmi, og den blev i vid udstrækning underdiagnosticeret på grund af dens tvetydige præsentation og hurtige dødelighed. Tilsvarende har obduktionsundersøgelser identificeret en betydelig hjerteaflejring af wild-type TTR-aflejring hos over 25 % af personer >80 år.3 Uddannelse af læger har sammen med nu bredt tilgængelige assays til diagnose og overvågning (såsom Freelite serumfri LC-assay) og forbedret billeddannelse af hjertet bidraget til stigningen i diagnosticering. Ud over ultralydsekkokardiografi og sen gadoliniumforstærkning ved hjertemagnetisk resonansbilleddannelse4 har nyere billeddannelsesmodaliteter med 99mTc-pyrofosfat4,5 og florbetapir6 forbedret påvisning, overvågning af sygdomsprogression og behandlingsrespons ved hjerteamyloidose. I takt med at disse billeddannelsesmetoder bliver mere og mere tilgængelige, er det sandsynligt, at identifikationen af hjerteamyloidose kun vil fortsætte med at stige. Det er også sandsynligt, at disse ikke-invasive billeddannelsesmetoder nu vil blive anvendt til selv at screene personer med forhøjede risikofaktorer for udvikling af hjerteamyloidoser, herunder patienter med monoklonale gammopatier af ubestemt betydning og ulmende multipel myelom med risiko for AL-amyloidose, samt asymptomatiske genbærere7 og afroamerikanere, der bærer TTR V122I-mutationen8 , som er i risiko for TTR-amyloidose. Selv i sygdomme, der menes at være lokaliserede, som f.eks. Alzheimers sygdom, er APP (amyloid β-prækursorprotein)-afledt Aβ-protein blevet fundet i hjertet9 . Da over 10 % af befolkningen over 65 år i øjeblikket er ramt af Alzheimers sygdom og kun forventes at stige, kan den potentielle stigning i hjerteamyloidose og sekundær hjertemorbiditet også stige markant.

I betragtning af den forventede stigning i hjerteamyloidoser er der, ud over at forbedre diagnosticering og overvågning ved hjælp af billeddannelse, et stort behov for at udvikle målrettede behandlinger. Sådanne terapier skal ikke kun modvirke de amyloidfibriller, som forårsager fysisk skade på hjertet, men også de prefibrillære fejlfoldede proteiner, som er proteotoksiske, og de skadelige signalveje, der udløses af disse fejlfoldede proteiner. Udviklingen af sådanne behandlinger vil kræve en større forståelse af de grundlæggende mekanismer i forbindelse med amyloidose i hjertet. Heldigvis er der allerede en større forskningsindsats i gang. Der har været en støt stigning i antallet af publikationer med nøgleordene hjerte og amyloidose i løbet af de sidste 10 år (figur ). Sammenlignet med historien om forskning i Alzheimers sygdom (figur ) synes hjerteamyloidose at afspejle de tidlige 1980’ere, hvor en øget erkendelse af sygdomsbyrden ansporede til en større forskningsindsats. Interessant nok synes antallet af publikationer inden for amyloidforskning at følge kinetikken for dannelsen af amyloidfibriller med en forsinkelsesfase, der nu giver anledning til en vækst/forlængelsesfase og til sidst en ligevægtsfase (Figur ).

Og selv om den grundlæggende årsag til amyloidsygdomme er veletableret, nemlig produktionen (eller overproduktionen) af forstadieproteiner, der fejlfoldes, aggregeres og danner amyloidfibriller i distale væv, er der stadig mange andre grundlæggende spørgsmål, der fortsat er ubesvarede. På proteinniveau er strukturen af det præfibrillære protein i cirkulationen og i forskellige væv ikke klart defineret for LC og TTR, og der er heller ikke taget hensyn til virkningen af posttranslationelle modifikationer. På organniveau forstår vi ikke den variable organtropisme, der er observeret hos patienter med AL-amyloidose. Ligeledes udvikler patienter med ATTRwt typisk ikke den invaliderende neuropati, der ofte forekommer i mange af de familiære former af ATTRm, selv om der kun er en enkelt aminosyreforskel i det mutante protein. Interaktionen mellem de præfibrillære proteiner og det lokale vævsmiljø på det sted, hvor amyloidaflejringen finder sted, er dårligt forstået. På organismeniveau er bidraget fra andre værtsfaktorer, såsom inflammation, aldring, genetik og køn (ATTRwt rammer næsten udelukkende mænd), endnu ikke blevet undersøgt. En mangel, der har bremset undersøgelsen af disse grundlæggende videnskabelige spørgsmål og udviklingen af målrettede terapier, har været manglen på egnede dyremodeller, der genskaber de primære hjertefænotyper og andre forskellige sygdomspatologier, der observeres hos mennesker. Historien om dyremodeller inden for de neurologiske amyloidsygdomme, især Alzheimers sygdom, har vist, at udviklingen af dyremodeller er en lang proces med snesevis af forskellige modeller, der hver især kun manifesterer en del af komponenterne (årsag, symptomer, adfærd, fysiologi og patologi) i en multifaktoriel sygdom.10 Selv om modeller, der kun replikerer en delvis fænotype, giver mulighed for fokuseret undersøgelse af specifikke faktorer og deres bidrag til en bestemt fænotype, giver sådanne modeller også anledning til falske opdagelser og artefakter. Manglen på ideelle modeller kan være en mulig forklaring på, hvorfor mange terapeutika er effektive i prækliniske dyreforsøg, men fejler i forsøg på mennesker. Der er gjort mange forsøg på at skabe passende dyremodeller for AL-amyloidose, lige fra mus til fisk og orme.11-14 De fleste af disse modeller har været begrænsede med hensyn til at opnå en korrekt fænotype eller patologi. Musemodeller af TTR har været i stand til i beskedent omfang at rekapitulere en vis fænotype med minimal patologi eller patologi uden en kardiel fænotype.15 Overekspression af det amyloidogene forstadieprotein alene har ikke været tilstrækkelig til at fremkalde det fulde sygdomsspektrum hos nogen art. I reagensglasset kan amyloidfibriller dannes fra forstadieproteiner i fravær af andre faktorer, men ikke-fysiologiske forhold er nødvendige for at forårsage fibrildannelse på en laboratorietidsskala (pH, ionisk styrke, varme og omrøring er alle former for in vitro-stress). I lighed med multiple-hit-hypotesen i forbindelse med carcinogenese kan der være behov for flere hits for patogenese af amyloidose eller en perfekt storm af underliggende faktorer. Hvad er disse andre hits? Et vigtigt, men dårligt forstået hit er bidraget fra naturlig aldring. Mange amyloidoser i hjertet er aldersassocierede sygdomme. I TTR-sagen er det cirkulerende protein til stede fra fødslen, men forårsager først årtier senere en betydelig amyloidaggregation og vævsskader. Det er fortsat uvist, om stress, skader eller lokal vævsbetændelse bidrager til den amyloidogene aggregering og aflejring. De aldersrelaterede ændringer omfatter, men er ikke begrænset til, oxidativ stress, lokal vævsbetændelse, mitokondriel dysfunktion og metabolisk dysregulering, som alle kan påvirke proteinfoldning/misfoldning og efterfølgende amyloidaflejring i vævet, og de udgør vigtige emner for fremtidig forskning. I mangel af højtroværdige dyremodeller er der et større behov for tæt samarbejde og datadeling mellem større kliniske centre for amyloid i hjertet på nationalt og internationalt plan for at fremme humanbaseret forskning med henblik på at afsløre sygdomsmekanismer, udvikle nye og personlige behandlingsstrategier og uddanne de næste generationer af forskere, læger og lægevidenskabelige forskere.

Når grundvidenskaben og den kliniske forskning går ind i vækstfasen for hjerteamyloidose, vil det være bydende nødvendigt, at svaret på den stigende prævalens af sygdommen er en bredere tilpasning af følsomme billeddannelsesmodaliteter, tidligere diagnosticering og udvikling af målrettede terapier. På grund af sygdommens kompleksitet og mangfoldigheden i fænotypen er det sandsynligt, at en effektiv behandling vil kræve præcisionsbaserede metoder. Kun gennem en mere endelig forståelse af sygdomsmekanismerne vil sådanne terapier blive en realitet, og sygdommen vil igen vende tilbage til en sjældenhed.

Anerkendelser

Vi anerkender de enorme bidrag fra de afdøde dr. Carl Apstein og David Seldin, herunder deres inspiration, støtte og opmuntring til så mange i forfølgelsen af amyloidforskning. Vi vil også gerne anerkende støtten fra Brigham and Women’s Hospital Cardiac Amyloid Program og The Amyloidosis Center at Boston University School of Medicine.

Fodnoter