Analeptisk

PSYKISK AFHÆNGIGHED

Selv med viden om hyppighed og symptomatologi af fysisk afhængighed af stoffer og evnen til at erstatte dem gensidigt, kan det ikke afgøres, hvilken virkning af stoffet der motiverer mennesket til at tage det tvangsmæssigt og kontinuerligt. I dyreforsøg kan psykisk afhængighed kun efterlignes i analoge forsøg. Ud fra hypotesen om, at ønsket om at tage et lægemiddel ikke-medicinsk initieres og opretholdes af farmakodynamisk inducerede psykiske faktorer, som også kan reproduceres i dyreforsøg, er det blevet undersøgt, om og under hvilke betingelser dyr selv indtager lægemidler, fortsætter og endog øger denne selvindtagelse.

Praktisk set alle stoffer, som får dyr til at forevige eller øge selvindtagelsen, er i stand til at fremkalde psykisk afhængighed hos mennesket. Ved anvendelse af en sådan test kan man således i princippet forudsige, om der er tale om misbrugsafhængighed. Disse procedurer giver imidlertid kun en meget begrænset række kvantitative data om potentialet for psykisk afhængighed, selv om misbrugspotentialet for beroligende stoffer og mindre beroligende midler er klart mindre betydeligt end for opioider og stimulanser.

Den videre overvejelse går ud fra den tese, at alle misbrugte stoffer, selv dem, der kun fører til psykisk afhængighed, har klart definerede afhængighedsskabende farmakodynamiske handlinger. Vi mener, at “liking”, “craving” eller “seeking” er det psykiske udtryk for en farmakologisk induceret forstyrrelse i hjernefunktionerne, som endnu ikke kan lokaliseres med sikkerhed.

Og selv om kvaliteten af de subjektive følelser, der fremkaldes af beroligende stoffer eller af stoffer, der virker deprimerende i visse doser (pentobarbital, chlorpromazin og alkohol -PCAG), adskiller sig fra morfin og amfetamin (MBG) (Haertzen, 1966), skal det undersøges, om de trods alt har nogle fælles farmakologiske virkninger, som kan forklare deres evne til at fremkalde afhængighed.

Positivt farvede følelser efter indtagelse af et stof er naturligvis ikke afgørende for fortsat brug af det. Der kan snarere udvikles psykisk afhængighed af stoffer, der frembringer reaktioner, som først betragtes som ubehagelige af ikke-afhængige forbrugere. I denne forbindelse er Martin (1977)’s undersøgelser meget interessante. Han fandt ud af, at personer uden stof-erfaring generelt opfatter virkningerne af amfetamin og pentobarbital som behagelige, men ikke virkningerne af morfin og heroin, mens tidligere brugere ikke kun opfatter amfetamin og pentobarbital som behagelige, men også morfin og heroin. Lignende resultater er blevet offentliggjort af Lasagna og medarbejdere allerede i 1955.

Dertil kommer, at aber i selvanvendelsestests under visse betingelser fortsætter eller endog øger aversive stimuli som f.eks. elektrochok (Kelleher og Morse, 1968). Også postulatet om, at alene frygten for abstinens-syndromer tvinger forbrugerne til at fortsætte brugen af stoffer, synes tvivlsomt, især fordi i det mindste “søgen” forekommer mange timer før abstinenssymptomer begynder.

I dyr er det let at påvise, at virkningsmønstret for afhængighedsskabende stoffer ændrer sig efter kronisk behandling. Hos mus såvel som hos rotter udviklede tolerance over for forskellige deprimerende virkninger af morfin sig hverken med samme hastighed eller i samme omfang. Desuden er der observeret en langt mindre forskydning af dosis-respons-kurven til højre i tilfælde af flere stimulationssymptomer som bestemt ved åben felt-proceduren (Fernandes m.fl., 1977a; 1977 b). Lignende observationer er blevet rapporteret af os ved anvendelse af en anden forsøgsopstilling. Når morfin administreres kronisk til rotter, ledsages udviklingen af tolerance over for katalepsi af en forøgelse af stereotypier og, hos dyr med hjernelesion, af forekomsten af intensiv rotation. Også tolerance over for to virkninger af diazepam og phenobarbital (antikonvulsivt og inkoordination i rotarod-testen) udvikles i forskelligt omfang (Fuxe m.fl., 1975).

Allerede i 1950 rapporterede Isbell og medarbejdere, at forsøgspersoner, der kronisk fik stigende doser af barbiturater, efter en indledende periode med opstemthed, blev forvirrede, forvirrede, irritable, stridbare og krigeriske. Alle disse fund minder om, at efter kronisk brug er beroligende stoffer i mange tilfælde ikke længere beroligende, men stimulerende.

Sammenfattende må der under kronisk brug af vanedannende stoffer sættes en mekanisme i gang, som ændrer ikke kun vegetative reaktioner eller motorisk-aktivitet, men også følelser. Disse ændringer kan være medvirkende til at opretholde forbruget, mens det i det enkelte tilfælde ikke er afgørende, om virkningerne opleves som positive eller ej (review Mello, 1976).

Der er indtil nu ikke udgivet noget review, hvor variationer i mønsteret af stoffernes særlige kvaliteter efter kronisk behandling er sammenholdt med de respektive stoffers afhængighedspotentiale.

Så udtaler barbiturater, methaqualon, meprobamat og benzodiazepiner i en vis forstand en dissociation af forskellige hjernefunktioner. Især methaqualon-brugere karakteriserer kombinationen af afslapning og ekstatiske følelser som forførende behagelig. For at kunne nyde denne virkning fuldt ud forsøger de med al deres energi at kæmpe mod søvnen (Stille, 1976). Det er i denne sammenhæng bemærkelsesværdigt, at en lignende stigning i β-frekvenserne også findes ved centralt antikolinergiske stoffer (Fink, 1964; Klett og Johnson, 1957; Saletu, 1976) og antihistaminika (Goldstein m.fl., 1968; Saletu, 1976). Efter anticholinergika fører den øgede årvågenhed i ekstreme tilfælde til rastløshed ledsaget af ændringer i bevidstheden og délirante tilstande (Vojtechovsky m.fl., 1966). Det er bemærkelsesværdigt, at Mandrax, en kombination af methaqualon og diphenhydramin, misbruges hyppigere end methaqualon alene. Et interessant spørgsmål er således, i hvilket omfang central-anticholinergika intensiverer de stimulerende virkninger af methaqualon og andre beroligende stoffer på β-frekvensen i EEG’et. Antipsykotika, især neuroleptika, besidder også, især hos ikke-psykotiske patienter, depressive og antikolinergiske egenskaber. Men der mangler en hæmning af den elektriske excitabilitet i limbiske systemer og en stigning i β-frekvenserne i EEG’et (Saletu, 1976; Schallek og Kuehn, 1965). Der observeres snarere et fald i årvågenhed. I stedet er en øget excitabilitet i det striatal system ledsaget af akinesi, katalepsi og stivhed fremherskende (Stille, 1971). Generel depression med en sådan form for motorisk immobilisering fører naturligvis ikke til en positivt opfattet afslapning og opleves endog som dysforisk.

Da den øgede excitabilitet i det striatal system efter neuroleptika er baseret på blokering af de dopaminerge hæmmende afferencer, skal det overvejes, om denne effekt hænger sammen med manglende misbrug af disse stoffer. Det er også bemærkelsesværdigt, at dopaminerge stoffer som amfetamin eller kokain har et stort potentiale for psykisk afhængighed. Også morfin har, selv om det er skjult, også dopaminerge virkninger, især ved gentagen anvendelse (Kuschinsky, 1977), et resultat, der kan udledes af stereotypier og cirklende adfærd hos unilateralt læsionerede rotter (Stille, 1978, upubliceret). Carlsson og medarbejdere (1972) samt Bustos og Roth (1976) beskrev et øget impulsflow i det nigrostriatale system med øget dopaminomsætning med ethanol. Kun benzodiazepiner er uforenelige med dette system. De mindsker ved akut forsøg dopaminomsætningen i corpus striatum (Taylor og Laverty, 1969). Sandsynligvis vender virkningen på det dopaminerge nigrostriatale system ved kronisk behandling om.

I denne sammenhæng er det interessant, at den stærkt dopaminerge receptorblokerende pimozid forårsager en dosisrelateret (0,0625 til 0,5 mg/kg) stigning i hyppigheden af selvadministreringsraten af kokain; ved højere doser opstod der ikke selvadministrering. Disse virkninger af pimozid synes parallelle med virkningerne af belønningsreduktion og belønningsbestemmelse i almindelighed og tyder således på en vigtig rolle for dopaminerge hjernemekanismer i formidlingen af kokainforstærkning (DeWit og Wise, 1977).

Med indgreb i de dopaminerge systemer alene kan der imidlertid ikke udledes noget overbevisende koncept for hele mekanismen for udvikling af psykisk afhængighed. Men opdagelsen af et dopaminergt belønningssystem i det mediale forhjernebundt bragte et yderligere argument for en dopaminhypotese om afhængighed (Stille, 1977; Ungerstedt, 1971).

Men selv om det ikke er meget bemærket, synes den kliniske observation vigtig, at potentialet for psykisk afhængighed af vanedannende stoffer hos patienter med endogene psykiske sygdomme er betydeligt mindre sammenlignet med potentialet hos raske personer eller f.eks. hos patienter med kræft.

I den præ-neuroleptiske periode, inden for hvilken behandling af psykotiske patienter med relativt høje doser af et ekstrakt af opiumalkaloider eller morfin forekom, kom kun et enkelt tilfælde af afhængighed til kundskab (Burchard. 1967; Schmitz, 1926).

Gelma (1952) mente at kunne afbryde autismen hos langvarige tunge skizofrene ved at fremkalde et morfinsyge hos dem. Han formodede, at de, ligesom “normale” misbrugere, må være tvunget af deres afhængighed til at give morfin, uanset hvad der sker. Men skuffet måtte Gelma indse, at denne formodning ikke kunne underbygges. Desuden fandt han, at hans patienter generelt kun viste mindre abstinenssymptomer efter abstinens efter abstinenser fra de relativt høje morfindoser.

I år er disse observationer blevet bekræftet af Schrappe. Nogle af hans patienter nåede op på doser på 300 mg morfin dagligt, en dosis, som hos ikke-skizofrene patienter ville fremkalde alvorlige abstinenssymptomer efter en øjeblikkelig abstinenserklæring. Det skal stadig tages i betragtning, at et karakteristisk træk ved skizofrene sluttilstande er en vegetativ stivhed og torpiditet; modreguleringer, som beskrevet i Himmelsbachs teori (1942; 1943), er således næppe mulige. Schrappe (1978) har imidlertid også behandlet cykliske depressioner (tidligere den vigtigste indikation for opioder) med metadon. Hos disse patienter ændres de vegetative reaktioner generelt ikke, og de forventede abstinenssymptomer optræder. På den anden side har de aldrig udvist vanedannende adfærd som søgen og trang, dvs. at der sker en dissociation af den psykiske og fysiske afhængighed. Det ser derfor ud til, at psykiske sygdomme og især parkinsonisme er forbundet med en modstandskraft mod udvikling af psykisk afhængighed af vanedannende stoffer.

En anden indikation på sammenhængen mellem dopaminerge systemer og afhængighed kan opnås gennem observationer ved behandling af alkoholikere og misbrugere, der er afhængige af andre stoffer, med apomorfin (Amitai m.fl., 1972; Beil m.fl., 1977; Feldmann, 1952 a; 1952 b; Hedri, 1972; Schlatter m.fl., 1972). Som Beil (1977) rapporterede, er de positive virkninger af apomorfinbehandling imponerende: abstinenssymptomer, der opstår i begyndelsen, tolereres af patienten; behovet for stoffet (barbiturat, diazepam, tilidin) eller alkohol forsvinder efter 4 dage, angsten mindskes og en generel ro finder sted. Patientens personlighed har en tendens til at blive rekonstrueret, og alle patienter rapporterer en aversion mod henholdsvis alkohol og de andre stoffer. I de fleste tilfælde vender den normale søvn tilbage uden beroligende midler i løbet af de første to uger. De anvendte apomorfin-doser ligger under kvalmtærsklen. Apomorfin stimulerer dopamin-receptorer. Det synes i det mindste muligt, at apomorfin hos psykisk afhængige patienter kan være en erstatning for nogle dopaminerge virkninger af amfetamin, alkohol eller tilidin. Med en sådan “mætning” af det dopaminerge belønningssystem mindskes formentlig trangen til de vanedannende stoffer.

Vores gennemgang af den farmakologiske litteratur om mekanismen bag udviklingen af psykisk afhængighed af beroligende stoffer førte os til det dopaminerge system. Der mangler stadig at blive fundet beviser for dets deltagelse. Det forekommer snarere usandsynligt, at de somatiske årsager til afhængighed er baseret på påvirkning af kun et enkelt transmitter-system. Formidlingen og behandlingen af impulser og dermed af information i hjernen involverer forskellige transmittere, som er komplekst indbyrdes forbundne. Vores hypotese skal således forstås som en opfordring til at bekræfte, ændre eller endog modsige sådanne idéer.