Andexanet Alfa til reversering af faktor Xa-hæmmeraktivitet

BY admin
|

Karakteristika for deltagerne

Fra marts 2014 til maj 2015 blev i alt 101 deltagere (48 i apixabanundersøgelsen og 53 i rivaroxabanundersøgelsen) tilfældigt tildelt til at modtage andexanet, og 44 deltagere (17 i apixabanundersøgelsen og 27 i rivaroxabanundersøgelsen) blev tilfældigt tildelt til at modtage placebo. Deltagernes gennemsnitsalder var 57,9 år, og 39 % var kvinder. Behandlingsgrupperne var afbalancerede med hensyn til baselinekarakteristika (tabel S1 i det supplerende bilag).

Effekt af Andexanet på reversering af antikoagulation

Figur 1.Figur 1. Tidsforløb for anti-faktor Xa-aktivitet før og efter administration af Andexanet.

Anti-faktor Xa-aktivitet hos personer, der havde modtaget antikoagulationsbehandling med apixaban eller rivaroxaban, blev målt før og efter administration af andexanet eller placebo på undersøgelsesdag 4. Stiplede linjer angiver afslutningen af indgivelsen af bolus eller infusion. Panel A viser data fra deltagere i apixabanundersøgelsen (ANNEXA-A), som fik andexanet som en 400 mg intravenøs bolus eller placebo; panel B deltagere i rivaroxabanundersøgelsen (ANNEXA-R), som fik andexanet som en 800 mg intravenøs bolus eller placebo; Panel C deltagere i apixabanundersøgelsen, som fik andexanet som en 400 mg intravenøs bolus plus en 4 mg-minutters infusion i 120 minutter eller placebo, og Panel D deltagere i rivaroxabanundersøgelsen, som fik andexanet som en 800 mg intravenøs bolus plus en 8 mg-minutters infusion i 120 minutter eller placebo. Der anvendes forskellige skalaer langs x-aksen i hver graf for at muliggøre visualisering af den umiddelbare, kortsigtede dynamik samt den mere langsigtede dynamik af anti-faktor Xa-aktiviteten efter andexanet-behandling. Punkterne på grafen repræsenterer det gennemsnitlige anti-faktor Xa-aktivitetsniveau, og I-bjælkerne angiver standardfejlen. Der var en signifikant forskel (P<0,05) i den procentvise ændring i anti-faktor Xa-aktivitet (i forhold til aktivitetsniveauet før bolus) mellem andexanet og placebo indtil 2 timer efter indgivelse af bolus eller infusion.

Anti-faktor Xa-aktivitet blev hurtigt reduceret (inden for 2 til 5 minutter) i større omfang efter indgivelse af en bolus af andexanet end efter indgivelse af placebo, både i apixaban-undersøgelsen (gennemsnitlig reduktion, 94 ± 2 % vs. 21 ± 9 %; P<0,001) og i rivaroxaban-undersøgelsen (92 ± 11 % vs. 18 ± 15 %, P<0,001) (Figur 1A og 1B og Tabel S2 i det supplerende bilag). Efter at indgivelsen af andexanetbolus var afsluttet, var reverseringen af anti-faktor Xa-aktiviteten vedvarende i 2 timer, et resultat, der stemmer overens med lægemidlets farmakodynamiske halveringstid (ca. 1 time). Anti-faktor Xa-aktiviteten vendte gradvist tilbage til de niveauer, der blev set hos deltagere, der fik placebo. Når andexanet blev administreret som en bolus plus en 2-timers infusion, reducerede det også anti-faktor Xa-aktiviteten i højere grad end placebo, både i apixabanundersøgelsen (92±3 % vs. 33±6 %, P<0,001) og i rivaroxabanundersøgelsen (97±2 % vs. 45±12 %, P<0,001) (Figur 1C og 1D). Blandt deltagere, der fik placebo, faldt anti-faktor Xa-aktiviteten over tid med den forventede hastighed for clearance af antikoagulanten. Omvendelsen af anti-faktor Xa-aktiviteten med andexanet varede ved i 1 til 2 timer efter afslutningen af infusionen, afhængigt af det antikoagulans, der blev modtaget, efterfulgt af en tilbagevenden til placeboniveauer. Alle deltagere, der blev behandlet med andexanet, havde mindst 80 % reversering af anti-faktor Xa-aktiviteten, med undtagelse af én deltager, der ikke fik den fulde dosis andexanet på grund af en fejl i forbindelse med den intravenøse administration; ingen af de deltagere, der fik placebo, havde en reversering af anti-faktor Xa-aktiviteten på 80 % eller mere (P<0,001).

Figur 2.Figur 2. Tidsforløb for trombingenerering før og efter indgift af Andexanet.

Trombingenerering blev vurderet før og efter indgift af andexanet eller placebo ved måling af endogent trombinpotentiale. Panel A viser data fra deltagere i apixabanundersøgelsen (ANNEXA-A), som fik andexanet som en 400 mg intravenøs bolus eller placebo; panel B deltagere i rivaroxabanundersøgelsen (ANNEXA-R), som fik andexanet som en 800 mg intravenøs bolus eller placebo; Panel C deltagere i apixabanundersøgelsen, som fik andexanet som en 400 mg intravenøs bolus plus en 4 mg-minutters infusion i 120 minutter eller placebo, og Panel D deltagere i rivaroxabanundersøgelsen, som fik andexanet som en 800 mg intravenøs bolus plus en 8 mg-minutters infusion i 120 minutter eller placebo. Der anvendes forskellige skalaer langs x-aksen i hver graf for at muliggøre visualisering af den umiddelbare, kortsigtede dynamik samt den mere langsigtede dynamik af det endogene trombinpotentiale efter andexanet-behandling. Baseline refererer til det endogene trombinpotentiale på dag 1 før enhver administration af antikoagulantia. En værdi, der var større end baselinegennemsnittet minus 1 standardafvigelse, blev på forhånd specificeret som tegn på genoprettelse af trombindannelse, og de andre grænser blev inddraget post hoc. Punkterne på grafen repræsenterer den gennemsnitlige værdi af det endogene trombinpotentiale, og I søjlerne angiver standardfejlen. Der var en signifikant forskel (P<0,001) mellem andexanet og placebo i mindst 12 timer efter indgift af bolus (del 1) eller infusion (del 2).

I løbet af 2 til 5 minutter efter indgift genetablerede behandling med andexanet også hurtigt den trombingenerering, der var blevet hæmmet af behandling med apixaban eller rivaroxaban (Figur 2 og Tabel S2 i det supplerende tillæg). Efter bolus alene var den gennemsnitlige ændring i trombingenerering signifikant større blandt deltagere, der fik andexanet, end blandt dem, der fik placebo, både i apixaban-undersøgelsen (1323,2±335,4 nM-min vs. 88,2±125,8 nM-min, P<0,001) og i rivaroxaban-undersøgelsen (1314,2±331,2 nM-min vs. 173,9±104,2 nM-min, P<0,001) (Figur 2A og 2B) (P<0,001). Trombin-generering steg til over den nedre grænse af normalområdet inden for 2 til 10 minutter efter bolusadministration hos 100 % af deltagerne i apixabanundersøgelsen, som fik andexanet, og hos 96 % (26 ud af 27) af deltagerne i rivaroxabanundersøgelsen, som fik andexanet, sammenlignet med 11 % (1 ud af 9) af deltagerne i apixabanundersøgelsen, som fik placebo, og 7 % (1 ud af 14) af deltagerne i rivaroxabanundersøgelsen, som fik placebo (P<0.001 vs. placebo for hver sammenligning) (Figur 2A og 2B) (Figur 2A og 2B). Den eneste deltager i rivaroxabanundersøgelsen, der blev behandlet med andexanet, og som ikke opfyldte dette endepunkt, fik ikke den fulde dosis andexanet på grund af en fejl i forbindelse med den intravenøse administration.

Efter administration af bolus plus infusion var den gennemsnitlige ændring i thrombingenerering signifikant større blandt deltagere, der fik andexanet, end blandt deltagere, der fik placebo, både i apixabanundersøgelsen (1193.1±263,3 nM-min vs. 189,4±184,8 nM-min, P<0,001) og i rivaroxabanundersøgelsen (1510,4±344,8 nM-min vs. 264,4±140,7 nM-min, P<0,001). Blandt disse deltagere genetablerede andexanet trombinegenerationen (til over den nedre grænse af normalområdet) hos alle deltagerne i apixabanundersøgelsen og i rivaroxabanundersøgelsen; blandt deltagere, der fik placebo, blev trombinegenerationen genetableret hos 25 % af deltagerne i apixabanundersøgelsen og hos ingen deltagere i rivaroxabanundersøgelsen (P<0.001 vs. placebo for hver sammenligning) (Figur 2C og 2D og Tabel S2 i det supplerende appendiks).

Den gennemsnitlige trombingenerering på toppen efter andexanet-administration steg til over middelværdien ved baseline i hver andexanet-behandlet gruppe. Den gennemsnitlige trombingenerering i de andexanet-behandlede grupper var ca. 22 % over den værdi, der repræsenterede 1 standardafvigelse mere end gennemsnittet, og 7 % over den værdi, der repræsenterede 2 standardafvigelser mere end gennemsnittet. Trombinproduktionen vendte tilbage til inden for 2 standardafvigelser af gennemsnittet inden for 30 minutter efter andexanet-administration (figur 2). Lignende resultater blev observeret med hensyn til omvendelse af forlængelsen af den aktiverede koagulationstid (figur S2 i det supplerende bilag).

Ubundne koncentrationer af apixaban og rivaroxaban efter andexanet-administration

Figur 3.Figur 3. Tidsforløb af plasmakoncentrationer af ubundet apixaban eller rivaroxaban før og efter administration af Andexanet.

Koncentrationerne af ubundet apixaban eller rivaroxaban i plasma blev målt før og efter administration af andexanet eller placebo på undersøgelsesdag 4. Panel A viser data fra deltagere i apixabanundersøgelsen (ANNEXA-A), som fik andexanet som en 400 mg intravenøs bolus eller placebo; panel B deltagere i rivaroxabanundersøgelsen (ANNEXA-R), som fik andexanet som en 800 mg intravenøs bolus eller placebo; Panel C deltagere i apixabanundersøgelsen, som fik andexanet som en 400 mg intravenøs bolus plus en 4 mg-minutters infusion i 120 minutter eller placebo, og Panel D deltagere i rivaroxabanundersøgelsen, som fik andexanet som en 800 mg intravenøs bolus plus en 8 mg-minutters infusion i 120 minutter eller placebo. Der anvendes forskellige skalaer langs x-aksen i hver graf for at muliggøre visualisering af den umiddelbare, kortsigtede dynamik såvel som den mere langsigtede dynamik af ubundne inhibitorplasmakoncentrationer efter andexanet-behandling. Den stiplede vandrette linje repræsenterer det beregnede nul-effekt-niveau for antikoagulerende aktivitet (3,5 ng pr. milliliter for apixaban og 4,0 ng pr. milliliter for rivaroxaban). Punkterne på grafen repræsenterer de gennemsnitlige plasmakoncentrationer af ubundne hæmmere, og I-stavene angiver standardfejlen. Der var en signifikant forskel (P<0,05) mellem andexanet og placebo indtil 2 timer efter bolusens afslutning og 1 time efter infusionens afslutning i apixabanundersøgelsen og indtil 3 timer efter bolusens afslutning og 3 timer efter infusionens afslutning i rivaroxabanundersøgelsen.

Kun ubundet apixaban og rivaroxaban i plasma er farmakologisk aktive. Den gennemsnitlige koncentration af ubundet apixaban i plasma blev reduceret inden for 2 til 5 minutter med en signifikant større mængde efter indgift af en bolus af andexanet end efter indgift af placebo (med 9,3 ng pr. milliliter vs. 1,9 ng pr. milliliter, P<0.001); lignende resultater blev observeret med hensyn til de gennemsnitlige koncentrationer af ubundet rivaroxaban (reduktion med 23,4 ng pr. milliliter vs. 4,2 ng pr. milliliter inden for 2 til 5 minutter efter administration, P<0,001) (Figur 3A og 3B og Tabel S2 i det supplerende appendiks) (Figur 3A og 3B og Tabel S2 i det supplerende appendiks). Disse fund er i overensstemmelse med virkningsmekanismen for andexanet. Denne reversering blev opretholdt med en bolus plus en infusion af andexanet; de gennemsnitlige plasmakoncentrationer af ubundet apixaban og rivaroxaban blev reduceret med en signifikant større mængde med andexanet end med placebo (apixabanreduktion, 6.5 ng pr. milliliter vs. 3,0 ng pr. milliliter, P<0,001; rivaroxabanreduktion, 30,3 ng pr. milliliter vs. 12,1 ng pr. milliliter, P<0,001) (Figur 3C og 3D samt Tabel S2 i det supplerende bilag). Den gennemsnitlige koncentration af ubundet apixaban efter andexanet-administration var under 3,5 ng pr. milliliter, og koncentrationen af ubundet rivaroxaban var under 4,0 ng pr. milliliter – beregnede niveauer, hvor der er lille eller ingen antikoagulerende effekt (se afsnittet Metoder i det supplerende tillæg).15 Efter afslutningen af bolus- eller infusionen af andexanet vendte koncentrationerne af ubundet faktor Xa-hæmmer tilbage til placebo-niveauerne inden for 1 til 3 timer, afhængigt af antikoaguleringsmidlet (figur 3).

Sikkerhedsresultater

Tabel 1.Tabel 1. Lægemiddelrelaterede bivirkninger.

Der var ingen alvorlige eller alvorlige bivirkninger, og der blev ikke rapporteret nogen trombotiske hændelser. Alle bivirkninger relateret til andexanet-administration var ikke alvorlige og milde (tabel 1). En deltager med en historie med nældefeber fik afbrudt andexanet-infusionen efter 35 minutter, efter at der udviklede sig erytematøse nældefeber; nældefeberen forsvandt efter behandling med en enkelt oral dosis diphenhydramin (fig. S3 i det supplerende bilag).

Figur 4.Figur 4. Tidsforløb for niveauerne af protrombinfragmenter 1 og 2 og d-dimer før og efter indgift af andexanet.

Niveauerne af protrombinfragmenter 1 og 2 og d-dimer i plasma blev målt før indgift af antikoagulans (baseline) og efter indgift af andexanet på undersøgelsesdag 4. Niveauerne af protrombinfragmenter 1 og 2 er vist blandt deltagerne i apixabanundersøgelsen (BILAGA-A) (panel A) og rivaroxabanundersøgelsen (BILAGA-R) (panel B), som fik en intravenøs bolus af andexanet eller en intravenøs bolus plus en 120-minutters infusion, og niveauerne af d-dimer er vist blandt deltagerne i apixabanundersøgelsen (panel C) og rivaroxabanundersøgelsen (panel D), som fik en intravenøs bolus af andexanet eller en intravenøs bolus plus 120 minutters infusion. Hver cirkel på grafen repræsenterer værdien for 1 deltager. Hvert tidspunkt har data for i alt 47 til 53 deltagere. De stiplede linjer repræsenterer den øvre grænse for normalområdet (372 pmol pr. liter for protrombinfragmenter 1 og 2 og 0,5 μg pr. milliliter for d-dimer).

Antistoffer mod faktor X eller faktor Xa (målt til og med dag 43) udviklede sig ikke hos nogen deltagere. Neutraliserende antistoffer mod andexanet blev ikke påvist. Der blev påvist ikke-neutraliserende antistoffer mod andexanet hos 1 ud af 44 deltagere (2 %), som fik placebo, og hos 17 ud af 101 deltagere (17 %), som fik andexanet (2 af disse deltagere havde ikke-neutraliserende antistoffer før andexanet-administration). Der var en tendens til, at antistoffer optrådte inden for 15 til 30 dage efter andexanet-administration, og titrene var generelt lave (på eller under 1:640) blandt de 18 positive deltagere, undtagen hos 1 deltager (som havde en titer på 1:2560). Disse resultater tyder på, at andexanet har ringe immunogenicitet efter en enkelt intravenøs eksponering. d-Dimer og protrombinfragmenter 1 og 2 blev målt hos alle deltagere, og der blev konstateret forbigående forhøjelser, som generelt vendte tilbage til normalområdet inden for 24 til 72 timer (figur 4).