Androgenicitet af gestagener i hormonelle præventionsmidler og risikoen for gestationel diabetes mellitus

Udformning af undersøgelsen og metoder-

Undersøgelsens rammer var KPMCP-programmet, som leverer omfattende medicinske ydelser til >3 millioner medlemmer i en region med 14 amter i det nordlige Californien. KPMCP-programmets medlemmer repræsenterer ∼30% af befolkningen og er demografisk, etnisk og socioøkonomisk repræsentative for området, bortset fra at medlemskabet underrepræsenterer de meget fattige og de meget velhavende (14). Fra 1. januar 1996 til 30. juni 1998 blev ∼94% af alle graviditeter, der nåede tredje trimester, screenet for GDM ved hjælp af en 50 g, 1-h oral glukoseudfordringstest (GCT). Hvis den var unormal (1-h plasmaglukoseniveauer ≥140 mg/dl), blev denne test efterfulgt af en diagnostisk 100-g, 3-h oral glukosetolerancetest udført om morgenen efter 12 timers faste (15).

Vi søgte i KPMCP-programmets hospitaludskrivnings- og faktureringsdatabaser for at identificere alle singleton levende fødsler og søgte i KPMCP-programmets laboratoriedatabase for at få alle plasmaglukoseværdier målt under screenings-GCT’er og diagnostiske 3-h oral glukosetolerancetest (16). Vi begrænsede vores kohorte til kvinder, der fødte mellem januar 1996 og juni 1998 uden tidligere anerkendt diabetes (n = 72.946). Vi udelukkede graviditeter, der ikke blev screenet for GDM ved en 50 g, 1-h GCT i laboratoriedatabasen (n = 4.560), graviditeter, der blev screenet for GDM uden for de anbefalede 24-28 svangerskabsuge (n = 21.297), og kvinder med en diagnose af GDM i en tidligere graviditet (n = 362). Endelig udelukkede vi kvinder, der ikke var kontinuerligt medlem af en sygekasse i 5 år før indeksgraviditeten (n = 32.492), hvilket efterlod 14.235 berettigede graviditeter, hvorfra vi kunne udvælge case- og kontrolpersoner. Sammenlignet med hele kohorten på 72.946 kvinder, der fødte i undersøgelsesperioden, var der større sandsynlighed for, at 14.235 kvinder, der var berettiget til at blive udvalgt som case- og kontrolpersoner til den aktuelle undersøgelse, var >35 år gamle ved graviditeten (23,6 vs. 15,7 %) og ikke-hispanisk hvide (57,1 vs. 47,0 %), men der var ingen forskelle i paritet og uddannelse. Uddannede journalresuméer gennemførte journalgennemgange og bekræftede, at inklusionskriterierne var opfyldt, og at ingen af eksklusionskriterierne var til stede.

Kvinderne blev klassificeret som havende GDM, hvis to eller flere af de fire plasmaglukoseværdier, der blev opnået under 100-g, 3-h oral glukosetolerancetest, var unormale i henhold til National Diabetes Data Group-kriterierne (2) (fastende ≥105 mg/dl; 1 h ≥190, 2 h ≥165 og 3 h ≥145 mg/dl). Hvis en kvinde fik udført mere end én diagnostisk test, brugte vi den seneste test, der blev udført i graviditeten.

Vi foretog en gennemgang af lægejournalerne for alle de 437 potentielle GDM-fallpersoner, som vi identificerede elektronisk. Gennemgangen af de medicinske journaler viste, at 26 (5,9 %) ikke var berettigede, fordi deres screeningstest blev udført uden for 24-28 ugers svangerskab, 12 (2,7 %) var ikke berettigede, fordi de havde GDM i en tidligere graviditet som noteret i deres journal, og 10 (2,3 %) havde utilstrækkelige oplysninger i deres medicinske journaler til at bestemme berettigelse, hvilket efterlod 391 berettigede case-subjekter.

Udvalgte kontrolpersoner var kvinder uden GDM ifølge National Diabetes Data Group-kriterierne, hvis journaler bekræftede, at der ikke var nogen udelukkelseskriterier. I alt 310 kontrolpersoner blev tidligere tilfældigt udvalgt og fik deres journaler abstraheret i forbindelse med en case-kontrolundersøgelse af moderens hyperglykæmi og spædbarnskomplikationer (hypoglykæmi, hyperbilirubinæmi og makrosomi) blandt kvinder uden GDM (17). På grund af udvælgelseskriterierne i denne undersøgelse havde kun 1,8 % mindst én af de pågældende spædbarnskomplikationer i modsætning til 8,3 % af de potentielle kontrolpersoner. For at sikre, at kontrolpersonerne til denne undersøgelse var repræsentative for hele kohorten, udvalgte vi derfor tilfældigt yderligere 28 kontrolpersoner blandt gravide kvinder, hvis spædbørn havde mindst én af de fire komplikationer, og yderligere 30 kvinder, hvis spædbørn ikke havde nogen af komplikationerne. Der var således i alt 368 kontroldelemner, og 8,9 % af dem havde et spædbarn med en eller flere af de ovenfor anførte komplikationer. For at sikre, at den kontrolgruppe, vi valgte, var repræsentativ for de 13.798 potentielle kontrolpersoner, sammenlignede vi vores kontrolpersoner med hele stikprøven af potentielle kontrolpersoner og fandt ingen signifikante forskelle i alder, race og spædbarnskomplikationer.

Medical chart abstracters registrerede alle oplysninger om brug af hormonelle præventionsmidler, som blev fundet i lægejournaler eller elektroniske databaser i løbet af de 5 år før kvindernes indeksgraviditeter. Først registrerede de datoen, typen og varigheden af hver recept, der blev fundet i journalen. For det andet søgte de i KPMCP-programmets edb-database for apoteker, laboratorier og ambulante patienter, som registrerer alle lægemidler, der er ordineret af KPMCP-programmets læger og udleveret i KPMCP-programmets ambulante apoteker. For hver recept indeholder databasen datoen, hvor den blev udfyldt, doseringen og formuleringen. Udskrifterne registrerede dato og type for alle recepter. Endelig blev alle yderligere oplysninger, der blev fundet i journalerne vedrørende brugen af hormonelle præventionsmidler registreret, f.eks. typen af hormonelle præventionsmidler, antal måneder, hvor de blev brugt, ophør og datoerne for den sidste menstruationsperiode for eventuelle graviditeter, der fandt sted inden for det femårige tidsrum. De abstraherede også oplysninger om andre medicinske tilstande, der er indikationer eller kontraindikationer for forskellige hormonelle præventionsregimer og er forbundet med glukosetolerance, herunder amenoré, polycystisk ovariesyndrom (PCOS), infertilitet, fibromer, depression, hypothyroid, rygerstatus, hypertension og forhøjet kolesterol (≥200 mg/dl). Oplysninger om dato for sidste menstruation for indeksgraviditeten, civilstand, paritet og højde blev også uddraget fra den formular, der blev udfyldt ved det første prænatale besøg. Vægten før graviditeten blev defineret som den sidst registrerede vægt, der blev fundet i journalen før kvindens sidste menstruationsperiode for indeksgraviditeten. For 14,4 % af de kvinder, for hvilke disse data ikke var tilgængelige, blev den selvrapporterede vægt på den prænatale formular anvendt. BMI før graviditeten blev beregnet som vægten før graviditeten (i kilogram) divideret med højden (i meter i kvadrat). Kvindernes selvrapporterede race/etnicitet og uddannelse blev indhentet ved sammenkobling med den elektroniske fødselsattestdatabase.

Androgeniciteten af gestagenkomponenten i hvert oralt præventionsmiddel blev bestemt ved at samle data fra tidligere undersøgelser, der vurderer gestageners androgene potentiale, samtidig med at der også blev taget højde for dosen af gestagen pr. oral præventionsformulering (18). Den samlede androgene aktivitet af et gestagen afhænger også af gestagenets farmakinetik og dosis. Et gestagen med højere potens kan anvendes i en meget mindre dosis og være ækvivalent med en større dosis af et mindre potent gestagen med hensyn til androgenicitet.

Tabel 1 viser androgeniciteten af de orale præventionsmidler, der oftest anvendes af undersøgelsesdeltagerne. Vi anvendte Dickey’s (19) klassifikation af androgen aktivitet. Den androgene aktivitet blev bestemt ved hjælp af rotteventralprostataassay, hvor methyltestosteron blev anvendt som standard (19,20). Vi klassificerede ethvert oralt præventionsmiddel med en androgen aktivitet på 0,47 mg methyltestosteronækvivalenter pr. 28 dage (19) eller derover som “højt androgen”. Der findes ingen klart defineret grænse for, hvad der udgør et hormonelt præventionsmiddel med høj androgenitet, da de fleste hormonelle præventionsmidler indeholder en vis grad af androgenitet. Denne grænseværdi omfattede orale præventionsmidler i den højeste kvartil af androgenicitet blandt de orale præventionsmidler, der blev anvendt af undersøgelsespopulationen.

For hormonelle præventionsmidler, der ikke administreres oralt, klassificerede vi Norplant som høj androgenicitet, fordi det indeholder levonorgestrel, et progestin med høj androgen aktivitet. For DPMA (depo-medroxyprogesteronacetat), som indeholder medroxyprogesteron, et gestagen med lav androgen aktivitet, tildelte vi klassifikationen “lavt androgen.”

Ved hjælp af de oplysninger, der blev indhentet fra lægejournaler og apoteksdatabaser, beregnede vi varigheden af brugen og tiden siden ophør af hormonelle præventionsmidler. Vi kategoriserede kvinder som havende taget et hormonalt præventionsmiddel med højt androgenindhold, hvis de tog et hvilket som helst hormonalt præventionsmiddel med højt androgenindhold i mindst 6 måneder (uanset om de også tog et hormonalt præventionsmiddel med lavt androgenindhold). Brugere af hormonelle præventionsmidler med lavt androgenindhold var kvinder, der kun tog hormonelle præventionsmidler med lavt androgenindhold i mindst 6 måneder, og ikke-brugere var kvinder, der ikke tog nogen af de to typer præventionsmidler. Da kvinder, der afbryder brugen af p-piller kort tid efter at være begyndt, kan være forskellige fra dem, der fortsætter brugen, blev kvinder, der brugte en af de to typer hormonelle præventionsmidler i <6 måneder, udelukket.

Analytisk datasæt

Af de støtteberettigede 391 case- og 368 kontrolpersoner udelukkede vi kvinder, der brugte et hormonelt præventionsmiddel i <6 måneder (29 case- og 25 kontrolpersoner). Kvinder, der ikke kunne klassificeres i kategorier af høj- eller lav-androgen hormonel præventionsmiddelbrug på grund af manglende oplysninger om hormonelle præventionsformuleringer eller varighed (tre case- og syv kontrolpersoner), blev også udeladt fra vores analyser.

Statistiske analyser blev udført ved hjælp af ubetinget logistisk regression. Odds ratios blev beregnet som estimater af den relative risiko for GDM som en funktion af hver kategori af hormonel præventionsbrug. Potentielt forstyrrende faktorer blev indtastet individuelt som kovariater i modellerne, og de faktorer, der ændrede odds ratio-stimaterne for forholdet mellem brug af hormonelle præventionsmidler og GDM med >10 %, blev medtaget i de kovariatjusterede modeller. Disse faktorer omfattede alder (kontinuerlig), race/etnicitet (ikke-hispanisk hvid, asiatisk, latinamerikansk, afroamerikansk, anden eller ukendt) og en historie med infertilitet (ja/nej). Vi kørte en tredje model, der yderligere justerede for BMI før graviditeten. Tendenser på tværs af niveauer af eksponering for hormonelle præventionsmidler (f.eks. varighed af brug) blev vurderet ved at undersøge P-værdier for en enkelt tendensvariabel kodet som kategorien af eksponering (1, 2, 3 osv.). Denne undersøgelse blev godkendt af komitéen for menneskelige emner ved Kaiser Foundation Research Institute.