Anrep-effektAngiotensin

INTRODUKTION

Renin-angiotensin-aldosteron-vejen er et hormonsystem, der regulerer blodtrykket og væskebalancen, mens Anrep-effekten er en forøgelse af hjertets kontraktilitet som reaktion på en større efterlast, som den forekommer i forbindelse med forhøjet blodtryk.

RAAS-ÅRSVÆG

Efter blodtrykssænkning, sympatisk stimulering eller NaCl-sænkning i distale tubuli (macula densa) frigiver nyrens granulære celler i den afferente arteriolevæg renin, et enzym, der omdanner cirkulerende leversekretet angiotensinogen til angiotensin I; Angiotensin-converting-enzym (ACE), der produceres af endothelet og derfor hovedsagelig findes i lungerne, omdanner derefter angiotensin I til angiotensin II. Dette har mange virkninger ved at aktivere IP3-PKC-vejen: indsnævring af blodkarrene, stigning i Na/H-transporteraktiviteten i proximale tubuli, lille stigning i ADH-frigivelsen og aldosteronudskillelse fra binyrebarkhindebarken. Aldosteron fremmer Na-indtagelse og K-udskillelse i tyktarmen og nyrerne gennem produktion af ENAC- og ROMK-kanaler og migration mod cellemembranen på den luminale side og Na/K-pumpen mod basalsiden. Da dette steroidhormon øger K-sekretionen, stimuleres dets frigivelse fra binyrebarkhinde også ved hyperkaliæmi. Natrium trækker væsker ind i blodkarrene og genopretter normale trykværdier.

Mange lidelser involverer RAAS-dysregulering:

-Primær hyperaldosteronisme, er karakteriseret ved overproduktion af mineralokortikoidhormonetaldosteron fra binyrerne
-Sekundær hyperaldosteronisme henviser til en abnormitet, der indirekte resulterer i patologi gennem en forudsigelig fysiologisk vej. En af årsagerne er en juxtaglomerulær celletumor. En anden er nyrearteriestenose, hvor den reducerede blodforsyning gennem det juxtaglomerulære apparat stimulerer produktionen af renin. Andre årsager kan komme fra tubuli: Hyporeabsorption af natrium (som det ses i Bartter- og Gitelman-syndromerne) vil føre til hypovolæmi eller hypotension, hvilket vil aktivere RAAS-systemet.
-Pseudohyperaldosteronisme er en medicinsk tilstand, der efterligner hyperaldosteronisme. Ligesom hyperaldosteronisme giver den hypertension forbundet med lav plasma reninaktivitet og metabolisk alkalose forbundet med hypokaliæmi. I modsætning til hyperaldosteronisme involverer den aldosteronniveauer, der er normale eller lave. Diætmæssige årsager omfatter kronisk overdreven indtagelse af lakrids, som er rig på glycyrrhizinsyre, der hæmmer 11-β-Hydroxisteroid dehydrogenase; genetiske årsager omfatter Liddles syndrom.

-Hypoaldosteronisme refererer til nedsatte niveauer af hormonet aldosteron. Det kan skyldes en primær mangel, som ved Addisons sygdom, eller en sekundær mangel, som ved diabetisk nefropati.
-Pseudohypoaldosteronisme er en tilstand, der efterligner hypoaldosteronisme. Tilstanden skyldes imidlertid en manglende reaktion på aldosteron, og niveauerne af dette hormon er faktisk forhøjede på grund af manglende feedbackhæmning. Pseudohypoaldosteronisme tipe 1 er en tilstand, der er karakteriseret ved problemer med at regulere mængden af natrium i kroppen. Den udløses af mutationer i ENAC-underenheder, og den fører til hyperkaliæmi og metabolisk acidose. På den anden side vedrører Pseudohypoaldosteronisme tipe 2 (Gordons syndrom) mutationer i to beslægtede gener (WNK1 e WNK4), der forårsager ROMK- og NCC-dysregulering; dette fører i sidste ende til hypertension, hyperkaliæmi og metabolisk acidose.

ANREP EFFEKT

Det er blevet påvist, at angiotensin II og måske aldosteron er impliceret i myokardisk kontraktilitetsstigning efter større preload eller efter belastning.

Anrep-effekten: 100 år senere, 2013

Hjertet er under konstant nervøs, hormonel og elektrofysiologisk påvirkning. På trods af dette har hjertemusklen iboende mekanismer til at tilpasse hjertekapaciteten til ændringer i de hæmodynamiske forhold. En forøgelse af venstre ventrikels enddiastoliske volumen (EDV), forårsaget af enten øget aortamodstand mod ejektion eller venøs tilbagevenden, fører straks til en kraftigere kontraktion. Dette er den velkendte Frank-Starling-mekanisme, som gør det muligt for hjertet at øge sin ydelse efter en stigning i forbelastningen eller at opretholde den på trods af en større efterbelastning.

A role for the sarcolemmal Na+/H+ exchanger in the slow force response to myocardial stretch, 1999

The Anrep effect: an intrinsic myocardial mechanism, 1988

Men efter denne indledende stigning i kontraktilitet og i løbet af de 10 til 15 minutter, der følger efter et pludseligt stræk, fortsætter myokardiets ydeevne med at stige. I 1912 viste Gleb Von Anrep, at efter afklemning af den ascenderende aorta hos en hund steg dens diastoliske slutvolumen i første omgang, hvorved den systoliske ejektion blev opretholdt som angivet i Frank-Starling-loven, og derefter faldt, selv om hjertekapaciteten ikke blev påvirket af dette fald. Anrep formodede, at dette skyldtes en positiv inotropisk effekt. I 1960 opfandt Sarnoff udtrykket “homøometrisk autoregulering” for i isolerede hjerter at definere det progressive fald i venstre ventrikels endediastoliske tryk (EDP), der indtræder efter den indledende stigning, der er fremkaldt af en efterbelastningsstigning. Yderligere forskning har kastet nyt lys over de molekylære veje, der er involveret i denne mekanisme. Større efterbelastning udløser frigivelse af angiotensin II fra kardiomyocytter gennem strækreceptorer som f.eks. integriner. Angiotensin II binder sig til AT I-receptoren, hvorefter endothelin-1 frigives og binder sig til sin egen receptor, ETa.

Pubmed, ‘The Anrep effect and myocardial hypertrophy’, 2005

Mekanismer, der ligger til grund for den stigning i kraft og Ca++ transient, der følger efter strækning af hjertemusklen,1999

Denne autokrine stimulering synes at øge myocytternes produktion af mineralcorticoidhormoner (selv om dette punkt i øjeblikket er til diskussion, da myokardieceller har et meget dårligt sæt steroidproducerende enzymer), som virker gennem mineralcorticoidreceptoren; det er blevet foreslået, at EGFR-transaktivering også er involveret.

Anrep-effekten kræver transaktivering af den epidermale vækstfaktorreceptor,2010

Denne vej øger NADPH-oxidaseaktiviteten og produktionen af supeoxidanioner, hvilket fører til åbning af mitokondrielle K-kanaler, deraf følgende depolarisering og yderligere ROS-produktion. Redox-følsomme kinaser ERK1/2 og p90 fosforylerer derefter NHE1, hvilket øger Na-mængden i cellerne og dermed NCX-aktiviteten, hvilket bringer mere Ca ind i kardiomyocytterne. Denne vej forklarer derfor den positive inotrope effekt efter en større efterbelastning, selv om der er blevet foreslået andre mekanismer.

The Anrep Effect Reconsidered,1972

KONKLUSIONER

Der er tilstrækkeligt med beviser for, at Anrep-effekten finder sted efter en række begivenheder, hvor frigivelsen af Ang II antænder denne molekylære kaskade og slutter med en stigning i Ca-transienten gennem aktivering af NCX. Det er interessant, at Sarnoff 50 år efter, at Anrep rapporterede om sit fænomen, opfandt ordet “autoregulación”, et begreb, der transpirerer, at mekanismen ligger i selve myokardiet. Et århundrede senere er dette ganske tydeligt i lyset af de nye kardiale autokrine/paracrine mekanismer, der er beskrevet heri.

Alberto Pacielli, Nicola Marchese