Antegrade flow på tværs af ufuldstændige karforekomster kan skelnes fra retrograd kollateral flow ved hjælp af 4-dimensionel computertomografisk angiografi

Introduktion

I akutte iskæmiske apopleksipatienter, har rekanalisering af en intrakraniel okklusion af store kar enten med intravenøs eller intraarteriel trombolyse og/eller mekanisk trombectomy vist sig at forbedre resultaterne og begrænse infarktvæksten.1-3 Imidlertid varierer de offentliggjorte rekanaliseringsrater betydeligt mellem forskellige undersøgelser og anvendte behandlingsmodaliteter,3-5 hvilket understreger behovet for at etablere prædiktorer for vellykket rekanalisering for at lette en passende patientudvælgelse. Ved endovaskulære procedurer er det angiografiske udseende af okklusionsstedet blevet anvendt som en prædiktor for succesfuld rekanalisering.6,7 Især er angiografisk påvisning af forsinket antegrad kontrastopacificering distalt for okklusionsstedet (kaldet “clot outline sign”) blevet forbundet med forbedrede rekanaliseringsrater efter intraarteriel trombolyse.8 Med den nylige fremkomst af computertomografiske scannere (CT), der muliggør volumetriske perfusions-CT-undersøgelser af næsten hele hjernen, kan der opnås tidsopløst 4-dimensionel computertomografisk angiografi (4-dimensionel CTA) af det cerebrale vaskulatur til noninvasiv undersøgelse af cerebral hæmodynamik.9-11 Formålet med denne undersøgelse var at afgøre, om antegrad kontrastopacificering på tværs af en intrakraniel karokklusion kan påvises noninvasivt på 4-dimensionel CTA, om den kan skelnes fra retrograd kollateralt flow, og om den kan bruges til at forudsige tidlig karrekanalisering.

Materiale og metoder

Studie design

Vi identificerede retrospektivt 57 akutte iskæmiske apopleksipatienter (januar 2009-februar 2012) fra en Institutional Review Boardapproved database, som opfyldte følgende inklusionskriterier:

Vi identificerede 57 akutte iskæmiske apopleksipatienter (januar 2009-februar 2012) fra en database godkendt af Institutional Review Board, som opfyldte følgende inklusionskriterier: (1) tilstedeværelse af en komplet multimodal CT-undersøgelse (MMCT), herunder ikke-forstærket CT af hovedet, enkeltfaset CTA af hoved og hals (spCTA) og tyndskivede 4-dimensionelle CTA-rekonstruktioner af hovedet; (2) tid fra symptomdebut <12 timer; (3) forreste cirkulationskars okklusion på CTA; og (4) forsøg på endovaskulær rekanalisering. Eksklusionskriterier var ufuldstændig dækning af den intrakranielle okklusive læsion på 4-dimensionel CTA og tilstedeværelse af ipsilateral cervikal okklusion af den indre carotisarterie. Vi besluttede at udelukke patienter med ipsilateral okklusion af den indre carotisarterie, fordi proximal karmanipulation og stentplacering kan påvirke det intrakranielle okklusionssted gennem embolisering og flowændring. Dette kan medføre en kunstig diskrepans mellem MMCT-fund og den indledende intrakranielle digital subtraktionsangiografi (DSA)-serie (DSA). For alle patienterne i denne undersøgelse blev der anvendt spCTA- og perfusions-CT-parameterkort til at vurdere redningsbart hjernevæv og vejlede behandlingsbeslutninger. Den 4-dimensionelle CTA blev gennemgået retrospektivt og blev ikke brugt til at træffe behandlingsbeslutninger.

Billedindsamling

CT-billeder blev indhentet på en 128-slice multidetector CT-scanner (Siemens Definition AS+; Siemens Healthcare Sector, Forchheim, Tyskland). Scanningsrækkefølgen var ikke-forstærket CT, perfusions-CT og til sidst spCTA. Perfusions-CT-data blev erhvervet ved hjælp af en periodisk spiraltilgang bestående af 30 på hinanden følgende spiralscanninger af hjernen (96 mm i z-akse, 2 sekunders forsinkelse, 1,5 sekunders gennemsnitlig tidsmæssig opløsning) som tidligere beskrevet.9 For at holde mængden af billeder håndterbar blev perfusions-CT-data rekonstrueret med en skivebredde på 1,5 mm hver 1 mm (Kernel H20f, 512 Matrix) til 4-dimensionel CTA, mens spCTA-data blev rekonstrueret med en skivebredde på 0,75 mm hver 0,4 mm. Biplanære digitale subtraktionsangiogrammer blev fremstillet under den endovaskulære procedure (Axiom Artis dBA; Siemens Healthcare Sector).

Demografiske data

Demografiske og kliniske data blev indhentet fra patienternes journaler og omfattede alder, køn, tid fra symptomdebut til CT, National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) ved præsentation og udskrivelse, modificeret Rankin Scale-score ved udskrivelse samt anvendelse af intravenøs og/eller intraarteriel rekombinant vævsplasminogenaktivator. Hos patienter med vågnende slagtilfælde blev det tidspunkt, hvor de sidst blev set godt, anvendt som erstatning. Når tidspunktet for sidst set godt ikke var dokumenteret, blev symptomdebut defineret som midnat, når de blev præsenteret mellem midnat og middag, og blev defineret som middag, når de blev præsenteret mellem middag og midnat.

Billedanalyse

Tyndskårne 4-dimensionelle CTA-data blev vist til tidsopløst analyse ved hjælp af en kommerciel dynamisk analysepakke (InSpace; Siemens Healthcare Sector). Tilstedeværelsen af antegrad kontrastopacificering distalt for det okkluderede kar-segment (antegrad flow) blev vurderet på 4-dimensionel CTA ved hjælp af multiplanære reformer og projektioner med maksimal intensitet i 3 ortogonale planer af 2 læsere (med henholdsvis 2 års og 5 års erfaring inden for neuroradiologi), der var blinde for kliniske og andre billeddannelsesoplysninger. Tilfælde af uenighed blev afgjort ved konsensus. Den 4-dimensionelle CTA-trombolyse i cerebral infarkt (TICI) blev tildelt i konsensus. Enkeltfaset CTA blev gennemgået af en tredje lige blindet læser (med >20 års erfaring), som blev bedt om at afgøre mellem enten fuldstændig eller ufuldstændig okklusion af målkarret. Biplanære DSA-billeder, der blev taget umiddelbart før endovaskulær intervention, blev vurderet med hensyn til TICI-grad og tilstedeværelsen af koagelkonturtegnet af en fjerde læser (med 12 års erfaring), der var blind for de 4-dimensionelle CTA- og spCTA-data. Enhver stigning i TICI fra 4-dimensional CTA til DSA blev klassificeret som tidlig rekanalisering. Endelig rekanalisering blev vurderet ved TICI-score på DSA-billeder efter indgrebet; vellykket rekanalisering blev defineret som TICI ≥2b. Tiden fra symptomdebut til angiografisk rekanalisering (TICI ≥2b) blev registreret.

Statistisk analyse

Diagnostisk sensitivitet og specificitet af 4-dimensionel CTA og spCTA til påvisning af antegrad flow eller tidlig rekanalisering af målkar blev beregnet med DSA, der fungerede som referencestandard. Interobserveroverensstemmelse mellem de 2 læsere for 4-dimensionel CTA blev beregnet ved hjælp af Cohen kappa. Til vurdering af den 4-dimensionelle CTA’s evne til at forudsige tidlig og endelig rekanalisering af karrene blev Fisher exact-testen anvendt. For tidlig rekanalisering blev kun patienter, der modtog intravenøs trombolyse, medtaget (n=46). Multivariat logistisk regression blev udført for at vurdere virkningen af alder, baseline NIHSS-score og tegn på antegrad flow på 4-dimensionel CTA på det kliniske resultat; patienterne blev dikotomiseret i gunstigt (modificeret Rankin Scale-score <2) og dårligt resultat (modificeret Rankin Scale >2). Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af Statistica (StatSoft Europe, Hamburg, Tyskland). Niveauet for statistisk signifikans blev sat til P=0,05.

Resultater

Af 149 konsekutive patienter, der modtog endovaskulær behandling for akut iskæmisk slagtilfælde på vores universitetshospital mellem januar 2009 og februar 2012, havde 71 patienter med forreste cirkulationsokklusioner thinslice 4-dimensionelle CTA-data til rådighed. Efter udelukkelse af patienter med ufuldstændig dækning af den intrakranielle okklusion på 4-dimensionel CTA (n=1) og ipsilateral cervikal intern carotisarterieokklusion (n=13) var der data fra 57 patienter til rådighed til endelig analyse. Patienternes demografiske og kliniske data er opsummeret i tabel 1. Median NIHSS-score ved præsentation var 16 (interval, 8-28). Den gennemsnitlige tid mellem symptomdebut og MMCT var 184 minutter (8-624 minutter). De okkluderede målkar var den terminale arteria carotis interna (arteria carotis interna, n=7) og M1 (n=45) og M2 (n=5) segmenterne af den midterste cerebrale arterie. Fyrreogfyrre patienter modtog intravenøs trombolyse, som blev iværksat umiddelbart efter MMCT-undersøgelsen. Alle patienter fik mekanisk trombektomi, og der blev anvendt flere forskellige flowgendannelses- og blodpropfjernelsesanordninger i hele undersøgelsespopulationen. Desuden blev der anvendt intraarteriel anvendelse af rekombinant vævsplasminogenaktivator hos 36 patienter (63 %), oftest efter at der var opnået delvis mekanisk rekanalisering. Tre ud af de 46 patienter (6,5 %), der fik intravenøs trombolyse, viste tidlig rekanalisering på den første DSA-serie. Den endelige karrekanaliseringsstatus var TICI 0 eller 1 hos 7 patienter (12 %), TICI 2a hos 13 patienter (23 %), TICI 2b hos 12 patienter (21 %) og TICI 3 hos 25 patienter (44 %). Seksten ud af 57 patienter (28 %) havde et gunstigt udfald (modificeret Rankin Scale-score <2). Otteogtyve patienter (49 %) viste mindst en forbedring på 4 point på NIHSS-scoren ved udskrivelsen. Otte patienter døde under deres hospitalsophold (14 %).

På 4-dimensionel CTA viste 11 ud af 57 patienter (19,3 %) tegn på antegrad flow (tabel 2, figur 1). Interrater-tillid for tilstedeværelsen af antegrad flow var betydelig (κ=0,79). Når man inkluderede patienter med tidlig rekanalisering (enhver stigning i TICI-score på DSA i forhold til 4-dimensionel CTA), forudsagde 4-dimensionel CTA DSA-klumpeomridsetegn eller tidlig rekanalisering med 100,0 % sensitivitet (95 % konfidensinterval , 72,3 %-100,0 %) og 97,9 % specificitet (95 % CI, 88,9 %-99,6 %). Når man udelukkede patienter med tidlig rekanalisering (n=3), forudsagde 4-dimensionel CTA DSA-molekylær tegn på blodprop i omridset med 100,0 % sensitivitet (95 % CI, 64,6 %-100,0 %) og 97,9 % specificitet (95 % CI, 88,9 %-99,6 %). For spCTA blev der observeret 40,0 % sensitivitet (95 % CI, 16,8 %-68,7 %) og 87,2 % specificitet (95 % CI, 74,8 %-94,0 %) for påvisning af ufuldstændige okklusioner eller tidlig rekanalisering (tabel 2). Når patienter med tidlig rekanalisering blev udelukket, gav spCTA 28,6 % sensitivitet (95 % CI, 8,2 %-64,1 %) og 87,2 % specificitet (95 % CI, 74,8 %-94,0 %).

Baselinekarakteristika mellem patienter med tegn på antegrad flow på 4-dimensionel CTA og patienter med komplette okklusioner var ens med hensyn til alder (gennemsnit ± standardafvigelse: 76,3 ± 4,8 vs 70,7 ± 13,7 år; P = 0,189), præsentation af NIHSS-score (median : 13 vs 16 ; P = 0,09) og tid fra symptomdebut til billeddannelse (gennemsnit, 193 ± 138 vs 179 ± 141 minutter; P = 0,765). Tiden fra MMCT-billeddannelse til angiografisk dokumenteret rekanalisering (TICI ≥2b) var signifikant kortere for patienter med antegrad flow (gennemsnit, 108±47 vs 146±44 minutter; P=0,047). Patienter med antegrad flow var signifikant mere tilbøjelige til at opnå tidlig rekanalisering efter intravenøs trombolyse (P=0,037). Der var ingen statistisk signifikant korrelation mellem antegrad flow og endelig karrekanalisering (TICI ≥2b; P=0,41).

På multivariat analyse fremgik kun NIHSS ved præsentation som en signifikant prædiktor for gunstigt udfald (P=0,0029). Både antegrade flow på 4-dimensionel CTA (odds ratio (OR), 5,13; 95% CI, 0,78-33,85; P=0,089) og endelig rekanalisering TICI ≥2b (OR, 6,38; 95% CI, 0,74-54,88; P=0,091) viste en tendens til forbedret udfald uden at nå signifikans.

Diskussion

Denne undersøgelse viser, at 4-dimensionel CTA opnået fra et volumetrisk perfusions-CT-datasæt kan bruges til at skelne antegrad flow over intravaskulær trombus (Figur 1) fra retrograd kollateralt flow (Figur 2) med høj sensitivitet og specificitet og betydelig overensstemmelse mellem bedømmere (Tabel 2). Så vidt vi ved, er dette den første undersøgelse, der anvender 4-dimensionel CTA til noninvasiv analyse af ufuldstændige karokklusioner hos akutte apopleksipatienter. MMCT-undersøgelsen er en stadig mere anvendt billeddannelsesmulighed ved akut slagtilfælde, der gør det muligt at påvise iskæmiske læsioner og vaskulær patologi selv under kritiske forhold. Den 4-dimensionelle CTA kan nemt opnås fra volumetrisk perfusions-CT uden behov for yderligere kontrast eller strålingseksponering; billedrekonstruktion og indlæsning tager yderligere 175 sekunder. Den præsenterede metodologi kan således let reproduceres i centre, der allerede udfører perfusions-CT.

Sammenlignet med 4-dimensionel CTA syntes konventionel spCTA at være mindre velegnet til vurdering af ufuldstændige okklusioner, idet den gav en samlet lavere sensitivitet (40 % vs. 100 % for 4-dimensionel CTA) og flere falskpositive resultater (6 vs. 1; tabel 2). Sondringen mellem komplette og ufuldstændige okklusioner på spCTA er afhængig af indirekte fund som f.eks. længden af fyldningsdefekten og den relative fordeling af kontrastmateriale i karbunden distalt fra okklusionsstedet. Vores resultater viser, at disse fund, selv om de bestemt er nyttige, ofte ikke gør det muligt at skelne præcist mellem komplette og ufuldstændige karokklusioner. Det er interessant, at patienter med antegrad flow kan udvise en stærk opacificering af det distale karbed, som på spCTA kun kan tilskrives kollateralt flow (Figur 1). Vores resultater tyder på, at både kollateralt flow og antegrad flow bidrager til opacificering af den distale vaskulære seng hos disse patienter, og at den relative grad af bidrag måske ikke er let at vurdere. Anvendelse af angiografiske klassificeringsskemaer som TICI-skalaen på enkeltfase-CTA eller andre statiske angiografiske billeder indebærer således en vis risiko for at fejlvurdere styrken af kollateralt flow på grund af tilstedeværelsen af ufuldstændige okklusioner. Interessant nok har tidligere undersøgere brugt graden af kollateralt flow på spCTA til at forudsige patientens udfald og respons på endovaskulær behandling.12-15 Det ville være interessant at vide, hvor mange af patienterne med gode kollateraler på spCTA der har antegrad flow, og om dette kan bidrage til CTA-udseendet af en tæt opakificeret distal vaskulær seng. Selv om vurderingen af vaskulær status og kollateraler med CTA bestemt er en ønskelig funktion i slagtilfældeundersøgelser, bør man huske på denne begrænsning, når man anvender skalaer som TICI i denne sammenhæng. Når man sammenligner 4-dimensionel CTA og spCTA, bør man huske på, at spCTA giver dækning af de cervikale og komplette intrakranielle kar. Af denne grund bør 4-dimensionel CTA i den kliniske indstilling ved akut slagtilfælde supplere snarere end erstatte spCTA.9

I vores population viste 11 patienter (19,3 %) tegn på antegrad flow på 4-dimensionel CTA, og 10 patienter (17,5 %) havde tegn på clot outline-tegn eller tidlig rekanalisering på angiografi. Disse andele stemmer godt overens med tidligere rapporterede værdier,8 hvilket bekræfter, at antegrad flow over ufuldstændige okklusioner forekommer hos et betydeligt antal apopleksipatienter. Tilstedeværelsen af antegrad flow kan have vigtige kliniske og prognostiske implementeringer. Antegrad flow påvist ved angiografi er tidligere blevet associeret med en øget chance for rekanalisering af kar efter intraarteriel trombolyse.6,8 Desuden er Doppler-sonografiske beviser for resterende flow på tværs af trombus blevet forbundet med øgede rekanaliseringsrater efter intravenøs trombolyse.16 Hidtil er der etableret relativt få andre prædiktorer for succesfuld rekanalisering efter intravenøs trombolyse, herunder mere distalt okklusionssted,4,17 fravær af diabetes mellitus,3 og, for nylig, kortere koagellængde.18 Hvis responset på trombolyse kunne forudsiges bedre, kunne patientudvælgelsen til mere aggressive rekanaliseringsstrategier, herunder intraarteriel trombolyse og mekanisk trombektomi, måske forbedres.

Frøhlig rekanalisering efter overbrydende intravenøs trombolyse (n=46) var betydeligt mere sandsynlig og fandt faktisk kun sted hos patienter med tegn på antegrad flow på 4-dimensionel CTA (3 ud af 8; 37,5 %) sammenlignet med patienter uden antegrad flow (0 ud af 38). Vores resultater understøtter således hypotesen om, at ufuldstændige karokklusioner reagerer mere gunstigt på intravenøs trombolyse, selv om vores stikprøve af patienter med tidlig rekanalisering er lille (n=3). Faktisk understøtter denne overraskende lave rate af tidlig rekanalisering (6,5 %) nyere rapporter, der viser lave rater af tidlig kargenopning efter intravenøs trombolyse i et større patientudvalg.4 Tidligere undersøgelser om dette emne har rapporteret rater af fuldstændig rekanalisering på mellem 17 % og 46 %,3,19 selv om rekanalisering ofte blev vurderet på senere tidspunkter. Vores forholdsvis lave tidlige rekanaliseringsrate kan delvis forklares af nogle af begrænsningerne i den foreliggende undersøgelse. På grund af det retrospektive design er der risiko for en betydelig selektionsbias. Alle inkluderede patienter var blevet udvalgt til intraarteriel behandling, hvilket sandsynligvis resulterer i en samlet øget frekvens af højere sværhedsgrad af slagtilfælde og mere proximale okklusioner sammenlignet med en mindre udvalgt akut slagtilfældepopulation. Patienter uden tilgængelige thinslice 4-dimensionelle CTA-rekonstruktioner og patienter med okklusioner i den cervikale interne carotisarterie blev udelukket. Patienterne fik en række forskellige behandlingsmuligheder, herunder udelukkende mekanisk trombektomi og kombineret intravenøs trombolyse og mekanisk trombektomi med forskellige anordninger. Brugen af intravenøs rekombinant vævsplasminogenaktivator efter MMCT-undersøgelsen og før endovaskulær adgang, selv om det giver mulighed for at analysere tidlig rekanalisering, er en yderligere begrænsning af vores undersøgelse, fordi tilstedeværelsen af koagelkonturtegnet på DSA kan blive påvirket af trombolyse. Interessant nok havde ingen af de patienter, der viste en komplet okklusion på 4-dimensionel CTA, imidlertid koagelkonturtegnet på DSA.

I sidste ende er målet med billeddannelse ved akut slagtilfælde at vejlede behandlingsbeslutninger for at forbedre patientens resultat. Den foreliggende undersøgelse viste tendenser til forbedret udfald afhængigt af endelig rekanalisering og tilstedeværelse af antegrad flow uden at opnå signifikans. I betragtning af at tidlig rekanalisering er en vigtig prædiktor for udfaldet4 , anser vi det for muligt, at en større stikprøve af patienter med antegrad flow kan afsløre det som en prædiktor for gunstigt udfald. På grund af de mange anvendte behandlingsmodaliteter, udvælgelseskriterier og det retrospektive undersøgelsesdesign kan det kliniske resultat i vores undersøgelse ikke let sammenlignes med tidligere undersøgelser af endovaskulær apopleksibehandling. Samlet set var patientresultatet nogenlunde i overensstemmelse med de resultater, der er rapporteret i det centrale Penumbra-studie om slagtilfælde20 , som var den anordning, der oftest blev anvendt i vores undersøgelse. Sammenlignet med en nyere metaanalyse af patienter behandlet med et brobyggende koncept, der rapporterede om gode resultater i 43 % til 55 %21 , observerede vi imidlertid en noget nedslående lav andel af gode kliniske resultater (28 %) med en endelig delvis eller fuldstændig (TICI ≥2b) rekanaliseringsrate på 65 %. Yderligere vurdering af den kliniske effekt af endovaskulær slagtilfældebehandling vil være afhængig af randomiserede prospektive undersøgelser og lå uden for rammerne af denne undersøgelse på grund af de nævnte begrænsninger.

Det primære formål med denne undersøgelse var således at vurdere nøjagtigheden af 4-dimensionel CTA ved undersøgelse af ufuldstændige okklusioner. For yderligere at undersøge den prognostiske betydning af ufuldstændige okklusioner og deres respons på intravenøs og intraarteriel trombolyse ville det være ønskeligt med en mere homogen undersøgelsespopulation. Det ville især være interessant at afgøre, om antegrad flow på 4-dimensionel CTA har prognostisk betydning i en patientkohorte, der udelukkende behandles med intravenøs trombolyse. Da avanceret billeddannelse i forbindelse med slagtilfælde (herunder 4-dimensional CTA) imidlertid ofte udføres for at triagere patienter til mere aggressive endovaskulære behandlingsmuligheder, kan dette undersøgelsesdesign være vanskeligere at realisere. Alligevel giver den foreliggende undersøgelse bevis for en øget responsrate på trombolyse og en generelt kortere tid til rekanalisering hos patienter med antegrad strømning. Disse oplysninger bør være af værdi ved stratificering af patienter i retning af en skræddersyet behandlingstilgang. Der er imidlertid behov for yderligere undersøgelser for at vurdere, om en forbedret responsrate på intravenøs trombolyse kan reducere behovet for mere aggressive behandlinger hos disse patienter, eller om bedre teknisk succes og proceduremæssige resultater kan gøre patienter med antegrad flow til ideelle interventionskandidater6 .-8 Da der endnu ikke er etableret klare beviser for rutinemæssig klinisk brug af endovaskulær terapi (især med den nylige afbrydelse af Interventional Management of Stroke III-forsøget), bør antegrad flow vurderes yderligere, da det kan bidrage til en forbedret patientudvælgelse.

Konklusioner

Sammenfattende viser den foreliggende undersøgelse, at 4-dimensionel CTA kan bruges til at skelne antegrad flow over ufuldstændige karokklusioner fra retrograd kollateralt flow med høj sensitivitet og specificitet. Den diagnostiske nøjagtighed er forbedret sammenlignet med enkeltfase-CTA, som ofte måske ikke muliggør en tilstrækkelig skelnen mellem de to tilstande. Patienter med antegrad flow kan have en større chance for tidlig rekanalisering af kar efter intravenøs trombolyse. Potentialet af antegrad flow på 4-dimensionel CTA til at fungere som en billeddannelsesbiomarkør, der forudsiger respons på terapi og patientresultat, bør vurderes yderligere, især i betragtning af at 4-dimensionel CTA let kan rekonstrueres fra volumetriske perfusions-CT-undersøgelser uden yderligere kontrast eller strålingseksponering.

Anerkendelser

Forfatterne takker HansJoachim Helms og Dr. Klaus Jung fra vores universitets afdeling for medicinsk statistik for deres rådgivning.

Fodnoter