Antibiotika til astma?

Astma er et stort folkesundhedsproblem, idet det er den mest almindelige kroniske sygdom i barndommen og rammer næsten 5 millioner børn i USA. En tredjedel af børn med astma har brug for behandling på skadestuen, næsten 50 % af de årlige direkte omkostninger til astmabehandling anvendes til at finansiere hospitalsindlæggelser, og astma er ansvarlig for anslået 11,8 millioner dage med skolefravær hvert år . Det er sandsynligt, at astma er en multifaktoriel sygdom, der er resultatet af et samspil mellem en genetisk disposition for allergiske sygdomme og miljøfaktorer. En voksende mængde dokumentation tyder på, at både akutte virusinfektioner (f.eks. infektioner med respiratorisk syncytialvirus, parainfluenzavirus og influenzavirus) og kroniske infektioner (f.eks. mycoplasma-, klamydia- og adenovirusinfektioner) spiller en rolle i forbindelse med udløsning af allergisk inflammation i de nedre luftveje . Selv om det længe har været anerkendt, at infektioner er forbundet med astmaforværringer, er man ikke helt klar over de mekanismer, hvormed infektioner påvirker ændringer i lungefunktionen. Epidemiologiske undersøgelser tyder på, at akutte virusinfektioner i den tidlige barndom, som f.eks. RSV-infektion, kan spille en rolle i udviklingen af en allergisk diatese. Desuden understøtter både kliniske undersøgelser og observationsundersøgelser sammenhængen mellem virusinfektioner og astmaforværringer . Kunne behandling eller forebyggelse af specifikke infektioner afbryde udviklingen fra mild eller subklinisk sygdom til mere alvorlige fænotypiske udtryk for reaktiv luftvejssygdom, herunder funktionel begrænsning?

Dyremodeller og eksperimentelle infektioner hos mennesker har givet mulighed for at studere virkningen af infektion, især virusinfektion, på lungeinflammation og fysiologi. Selv om disse infektioner har vist sig at forårsage forskydninger i specifikke luftvejsreaktioner, er mekanismerne fortsat spekulative . Det er meget muligt, at øget luftvejsbetændelse ændrer det bronkokonstriktoriske respons på methacholin og histamin, og at den resulterende betændelse kan fremskynde indsnævring af glatte muskler, ødem i luftvejsvæggen, slimproduktion eller en kombination af disse tre faktorer, hvilket resulterer i ændringer i luftvejsreaktiviteten. Og selv om virus, såsom RSV, kan ændre luftvejsreaktiviteten hos normale personer, er virkningen meget større hos astmatiske personer.

En prospektiv undersøgelse i dette nummer af Clinical Infectious Diseases giver yderligere bevis for sammenhængen mellem infektion og astmarelateret hospitalsindlæggelse i barndommen. I alt 170 børn i alderen 2-15 år blev indlagt på hospitalet med akut astma og opdelt i 2 grupper: gruppe 1 indeholdt 119 børn med en kendt historie om astma, og gruppe 2 indeholdt 51 børn, der blev indlagt på hospitalet for deres første astmaanfald. Nasopharyngeale svaberprøver fra alle børn blev testet for respiratoriske vira (RSV, influenzavirus, parainfluenzavirus 1, 2 og 3 samt adenovirus) ved immunofluorescens og dyrkning, men ikke ved PCR. Mycoplasma pneumoniae og Chlamydia pneumoniae blev testet for ved hjælp af PCR og serologiske undersøgelser, men kun børn med positive serologiske testresultater (dvs. påviselig IgM eller en 4-dobbelt stigning i IgG-niveauet) blev betragtet som positive for M. pneumoniae eller C. pneumoniae.

Næsten halvdelen af børnene i undersøgelsen havde en identificeret infektion på tidspunktet for astmaeksacerbationen. Virusinfektioner med RSV eller influenzavirus A eller B var mere almindeligt forekommende hos børnene i gruppe 1 (18 af dem havde sådanne infektioner) end hos børnene i gruppe 2 (kun 2 af dem havde en sådan infektion). M. pneumoniae blev imidlertid identificeret som det mest almindelige patogen, der var forbundet med akutte astmaeksacerbationer i begge grupper. Samlet set havde 29 % af børnene M. pneumoniae påvist under hospitalsindlæggelse for akut astma. Desuden havde 50 % af børnene i gruppe 2 fået identificeret M. pneumoniae på tidspunktet for deres første astmaanfald. Tidligere undersøgelser rapporterer, at nylige eller kroniske infektioner med atypiske patogener som M. pneumoniae og C. pneumoniae er forbundet med dårligere sygdomskontrol og højere forekomst af eksacerbationer. Som forventet havde de med deres første akutte astmaforværring en tendens til at være yngre, og de tegnede sig for ∼30 % af indlæggelserne. Af dem, der gennemgik lungefunktionstest, havde <50 % imidlertid et positivt resultat af en methacholinudfordringstest, og de, der tidligere havde haft hvæsende vejrtrækning, blev også kategoriseret som ikke havende prævalent astma. De børn, der fik en astmadiagnose i denne undersøgelse, omfattede en meget heterogen gruppe af patienter, hvoraf mange sandsynligvis ikke havde astma som defineret i retningslinjerne fra National Heart Lung and Blood Institute .

Som Biscardi et al. erkender, er der en række begrænsninger i deres undersøgelse. Bidraget fra vira er sandsynligvis underrepræsenteret, fordi der ikke blev udført PCR-undersøgelser. Desuden blev hverken rhinovirus (som er blevet rapporteret at være forbundet med 25-60% af akutte astmaforværringer hos børn) eller coronavirus (som siges at være forbundet med 15% af akutte sygdomsforværringer hos børn) undersøgt . Dertil kommer, at der fortsat er spørgsmål om de specifikke laboratorieundersøgelser. Ville PCR-undersøgelser for virale patogener have øget antallet af påviste isolater? Blev der anvendt de optimale PCR-primere til påvisning af både virale og atypiske organismer? Hvad var følsomheden og specificiteten af hver af disse diagnostiske test? Blev den “bedste” mycoplasma-serologiske testmetode anvendt? Var testparametrene forskellige for forsøgspersoner i forskellige aldre? Ville infektiøse agenser være blevet påvist hos de samme personer i asymptomatiske perioder? Endelig er det bemærkelsesværdigt, at der ikke var en god overensstemmelse mellem positive PCR-resultater og positive resultater af serologisk testning for mycoplasma-arter.

Kumulativt set understøtter dataene imidlertid, at der er flere infektioner forbundet med akutte astmaforværringer, der kræver hospitalsbehandling. Selv om den relative betydning af individuelle infektioner og co-infektioner (f.eks. kroniske atypiske infektioner med akut virusinfektion) i forbindelse med astmamorbiditet hos børn kan diskuteres, tyder en voksende mængde videnskabelig dokumentation på, at en række akutte og kroniske infektioner (sandsynligvis vigtigst hos dem, der har en genetisk prædisponering for atopiske sygdomme) kan være forbundet med både det første fænotypiske udtryk for sygdom i barndommen og akutte sygdomsforværringer og desuden kan påvirke den naturlige historie for astma i barndommen. Selv om antallet er lille i denne undersøgelse, kan frekvensfordelingen af alder og infektion kaste lys over forholdet mellem bestemte patogener og sygdomsrisikoen i bestemte aldersgrupper. I betragtning af begrænsningerne i dette forsøg og andre tidligere offentliggjorte forsøg er der naturligvis behov for yderligere forskning.

Terapi for akut astma har ikke ændret sig i årtier, og det er først i de sidste mange år, at nye klasser af lægemidler er blevet tilgængelige. Selv om mange undersøgelser har vist en sammenhæng mellem bestemte infektioner og akutte astmaforværringer, har det været vanskeligere at fastslå årsagssammenhængen, og der findes ikke behandlinger med henblik på udryddelse af infektion for mange af de infektioner, der er forbundet med akutte astmaforværringer. Hvilken rolle spiller en aktuel eller nylig infektion med Mycoplasma-arter i samspillet med allergeneksponering, der fører til øget sygdomsmorbiditet? Selv om de personer i denne undersøgelse med påvist infektion på grund af Mycoplasma- eller Chlamydia-arter modtog antibiotika, er virkningen af antimikrobiel behandling reelt ukendt, fordi 62 % af forsøgspersonerne ikke desto mindre fik tilbagefald af astma i løbet af den etårige opfølgningsperiode. Desuden var antibiotikaadministrationen ikke randomiseret (de personer, der ikke modtog antibiotika, blev ikke bestemt til at have infektion), og der blev ikke rapporteret systematiske målinger af den akutte sygdoms alvorlighed. Selv om der har været flere andre undersøgelser, der har testet den rolle, som antimikrobiel behandling spiller hos patienter med astma og infektion forårsaget af Mycoplasma- eller Chlamydia-arter, er disse undersøgelser blevet vanskeliggjort af ikke-blindede undersøgelsesdesigns, vanskelighederne ved at udrydde Mycoplasma- og Chlamydia-arter og de kendte antiinflammatoriske virkninger af makrolidantibiotika hos patienter med astma . Rutinemæssig anvendelse af antibiotikabehandling til behandling af alle akutte astmaforværringer ville medføre en markant stigning i antallet af recepter til børn og ville sandsynligvis bidrage til den stigende antibiotikaresistens som følge af den omfattende brug af antibiotika i stor målestok. Det endelige svar på spørgsmålet om antibiotika og astma må afvente omhyggeligt tilrettelagte, tilstrækkeligt stærke, dobbeltblindede, placebokontrollerede, randomiserede, kliniske forsøg med definerede objektive mål for akut sygdomsgrad.

Sammenfattende giver nye immunologiske og mikrobiologiske teknikker os mulighed for at øge vores forståelse af den patogene rolle, som infektioner spiller i astma. Virkningerne af infektioner på forekomsten og den naturlige historie af atopiske sygdomme, herunder astma, er komplekse, og de er sandsynligvis resultatet af samspillet mellem specifikke patogener, infektionsveje og alderen på det genetisk disponerede barn. En bedre forståelse af den rolle, som disse variabler spiller, har vigtige konsekvenser for både behandling og forebyggelse af atopiske sygdomme. Artiklen af Biscardi et al. i dette nummer af Clinical Infectious Diseases støtter overvejelserne om at teste for og behandle atypiske infektioner i forbindelse med pibende sygdomme hos børn. Selv om denne undersøgelse giver os yderligere oplysninger om den rolle, som Mycoplasma-arter spiller i forbindelse med hvæsende vejrtrækningssygdomme, er vi dog langt fra at anbefale rutinemæssig testning for atypiske infektioner og antimikrobiel behandling af alle akutte episoder med hvæsende vejrtrækning. Det virkelige gennembrud vil komme, når vi har følsomme og specifikke hurtige diagnostiske teknikker ved sengekanten til at identificere patogenet og har interventioner, der rationelt og specifikt forebygger eller behandler de astmasymptomer, der udløses af disse agenser. Indtil da vil behandlingen af mange af disse infektioner, fordi de fleste af dem er af viral karakter, fortsat være empirisk, og hovedhjørnestenen i behandlingen vil være β-agonister og kortikosteroider. Denne undersøgelse peger på, at vi bør have en øget klinisk mistanke om og overveje empirisk behandling af mistænkte atypiske infektioner i forbindelse med børn med hvæsende vejrtrækningssygdomme hos børn. Det er dog fortsat uvist, om resultaterne vil blive ændret.