Anvendelse af apatinib hos patienter med fejlslagen standardbehandling af avancerede maligne tumorer

Avancerede maligne tumorer er svære at helbrede. For de fleste typer kræft er kemoterapi stadig et af de første valg til behandling. Nogle patienter kan imidlertid ikke overholde en effektiv kemoterapicyklus, og behandlingens effektivitet og livskvalitet påvirkes på grund af kemoterapiens bivirkninger. Ved valget af behandling bør der tages hensyn til både effektiviteten og behandlingens indvirkning på patienternes livskvalitet for at forlænge overlevelsestiden for patienter med fremskreden kræft og forbedre deres livskvalitet. Med udviklingen af præcisionsmedicin og dybtgående forskning i kræft forventes målrettet terapi at blive et nyt gennembrud i behandlingen af ondartede tumorer. Nu er der nogle målrettede lægemidler anvendt til klinisk behandling og kombineret med andre behandlingsmetoder, hvilket vil give et nyt terapeutisk koncept for standardbehandlingen af mange maligniteter.

For tiden har målrettede terapier fået omfattende opmærksomhed, og anti-angiogene målrettede lægemidler er blevet et af de hotspots inden for forskning. Apatinib er en lille molekylær tyrosinkinasehæmmer, der hæmmer VEGFR-2 og binder sig til ligander som f.eks. den vaskulære endotheliale vækstfaktorreceptor VEGFR-2 for at hæmme tumorangiogenese . Sammenlignet med lægemidler, der er rettet mod VEGFR-1, har apatinib, der er rettet mod VEGFR-2, en bedre antiangiogen evne end lægemidler, der er rettet mod VEGFR-1. Apatinib er et af de mest lovende lægemidler med antiangiogene mål. I øjeblikket er apatinib blevet undersøgt eksperimentelt i forskellige typer kræft. Resultaterne bekræftede, at apatinib er en effektiv metode til behandling af ondartede tumorer. Apatinib kombineret med kemoterapi eller målrettet terapi kan yderligere forbedre den kliniske effektivitet. Desuden viser relaterede forsøg, at apatinib er bedre end andre anti-angiogene lægemidler og har god sikkerhed. Derfor er apatinib fornuftigt og effektivt til behandling af forskellige avancerede kræftformer.

På et møde i American Society of Clinical Oncology i 2014 rapporterede nogle forskere om et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret klinisk fase III-forsøg med apatinib som en tredje linjebehandling af avanceret mavekræft og gastroøsofageale junktionstumorer. Som følge heraf var den mediane samlede overlevelsestid (4,7 og 6,5 måneder) og PFS-tiden (1,8 og 2,6 måneder) for patienter med henholdsvis avanceret mavekræft og gastroøsofageale junktionstumorer signifikant længere i apatinib-gruppen end i placebogruppen. Apatinib viste også god effekt i kliniske fase II-forsøg med metastatisk triple-negativ brystkræft med en ORR og DCR på henholdsvis 16,7 % og 66,7 %. Desuden anvendes apatinib også til andre tumorer, herunder fremskreden ikke-småcellet lungekræft og fremskreden leverkræft. Kliniske fase II-undersøgelser af disse tumorer tyder på, at apatinib kan forlænge PFS betydeligt hos patienterne, og at patienterne udviste forskellige ORR og DCR . I denne undersøgelse havde patienterne en ORR på 16,1 %, en DCR på 64,5 % og en median PFS på 2,66 måneder, hvilket svarer til resultaterne af ovennævnte undersøgelse. Patienter med flere avancerede maligniteter og behandlingssvigt efter standardregimen, som blev behandlet med apatinib, udviste stadig forbedrede resultater. For patienter med ECOG-scoringer på 1 til 2 og < 3 metastaser var disse satser desuden højere end for patienter med ECOG-scoringer på ≥3 og ≥ 3 metastaser (begge P < 0,05), hvilket indikerer, at disse patienters fysiske status blev forbedret. Jo lavere grad af tumorprogression, jo bedre var den terapeutiske effekt af apatinib.

Undersøgelser har vist, at apatinib kan hæmme udstrømningspumpning formidlet af P-glykoprotein (ATP-binding cassette subfamily B member 1 transportergen, ABCB1), multidrug resistens associeret protein 1 (MRP1), ATP-binding cassette subfamily C member 1 Transporter-genet (ABCC1), brystkræftresistensprotein (BCRP) og ATP-binding cassette sub-family G member 2 (ABCG2) for at vende multidrugresistens i solide tumorceller . Desuden kan apatinib også nedregulere fosforyleringen af ekstracellulær signalreguleret kinase 1/2 og fosforyleringen af proteinkinase B, inducere apoptose og hæmme proliferationen af multiresistente HL-60 leukæmiceller og øge den dræbende effekt af parret doxorubicinbehandling på leukæmiceller med høj ekspression af ABCB-1 . I denne undersøgelse var ORR, DCR og PFS for patienter, der blev behandlet med anden- og tredjelinjeskemaer, lidt højere end for patienter, der blev behandlet med førstelinjeskemaer, hvilket tyder på, at patienter med lægemiddelresistens over for anden- og tredjelinjeskemoterapi måske stadig kan opnå en god behandlingseffekt med apatinib. Der var imidlertid ingen signifikant forskel i DCR- eller PFS-tiden mellem patienter, der blev behandlet med forskellige regimer (P > 0,05), hvilket kan være relateret til den lille stikprøvestørrelse. Det er værd at bemærke, at anti-angiogene lægemidler også har et problem med lægemiddelresistens, hvilket kan gøre dem ineffektive efter en periode med behandling. I tilfælde af tumorrecidiv kan denne virkning skyldes tumoruafhængige VEGFR-signalveje, som kompenseres af andre signalveje. Der er også mange kliniske forsøg, hvor man har forsøgt at kombinere apatinib med kemoterapi for at kontrollere lægemiddelresistens.

Af forskellige tumortyper har neuroendokrine kræftformer en relativt høj grad af malignitet og er tilbøjelige til at recidivere og metastase. I øjeblikket er den vigtigste behandling kirurgi. Avancerede patienter er relativt resistente over for kemoterapi, og oktreotid og everolimus overvejes. Sunitinib og andre gives som førstevalgsmedicin. Af de 3 patienter med neuroendokrint karcinom i denne undersøgelse progredierede 1 patient med tredje linjestyringsbehandling og opnåede delvis remission efter behandling med apatinib. PFS-tiden var 11,5 måneder. De 2 andre patienter bevarede en stabil sygdom med en PFS-tid på > 9 måneder. Disse 3 patienter tog stadig lægemidlet; 1 patient med endometriecancer blev delvist lettet, og PFS-tiden var 4 ,6 måneder; 1 patient med livmoderhalskræft opnåede også stabil sygdom og opretholdt PFS i 6,2 måneder; denne patient er i øjeblikket på vedligeholdelsesmedicin. Dette resultat tyder på, at apatinib kan opnå bedre resultater i de ovennævnte tumorer end i andre tumortyper. På nuværende tidspunkt findes der ingen effektiv målrettet terapi til triple-negativ brystkræft, og kemoterapi er stadig den vigtigste behandling. Denne undersøgelse omfattede 10 patienter med fremskreden brystkræft, hvoraf 7 af dem havde fremskreden trippelnegativ brystkræft. Efter anvendelse af apatinib blev 1 patient delvist lettet, 3 patienter opnåede stabil sygdom, og den mediane PFS-tid var 1,1 måneder. Apatinib kan således være en effektiv behandling for patienter med triple-negativ brystkræft, som har begrænsede behandlingsmuligheder og dårlig prognose. På grund af den brede dækning af sygdomstyperne i denne undersøgelse var stikprøvestørrelsen for hver sygdomstype lille, og værdien af analyseresultaterne er begrænset. I efterfølgende undersøgelser kan det overvejes at udvide stikprøvestørrelsen yderligere, eller en enkelt sygdomstype kan undersøges yderligere.

I denne undersøgelse var de mest almindelige bivirkninger hypertension, neutropeni og hånd-fod-syndrom, svarende til dem, der er rapporteret i anden litteratur . De fleste patienter kan dog fortsætte med at tage lægemidlet efter reduktion eller tilbagetrækning, og tolerancen er god. Blandt vores patienter døde 1 patient, som blev behandlet med capecitabin, mens han tog apatinib, af en hjerneblødning på grund af trombocytopeni i fase IV. Der er ikke noget endegyldigt grundlag for at bevise, at apatinib kombineret med kemoterapi er overlegen i forhold til enkeltbehandling, og der er behov for et stringent klinisk forsøg for at undersøge effektiviteten og sikkerheden af dette regime og for at finde en egnet gruppe til kemoterapi.