Anzemet tabletter

BY admin
|

KLINISK Farmamakologi

Dolasetron mesylat og dets aktive metabolit, hydrodolasetron (MDL 74,156), er selektive serotonin 5-HT3 receptorantagonister, der ikke har vist sig at have aktivitet på andre kendte serotoninreceptorer og med lav affinitet for dopaminreceptorer. Serotonin-5-HT3-receptorerne er placeret på vagusnervenes terminaler i periferien og centralt i den kemoreceptorudløsende zone i den postremetiske zone (area postrema). Det antages, at kemoterapeutiske midler frembringer kvalme og opkastning ved at frigive serotonin fra tyndtarmens enterochromaffinceller, og at det frigivne serotonin derefter aktiverer 5-HT3-receptorer placeret på vagale efferenter for at initiere opkastningsrefleksen.

I raske frivillige (N=64) gav dolasetronmesylat i enkelt intravenøse doser på op til 5 mg/kg ingen effekt på pupilstørrelse eller betydningsfulde ændringer i EEG-sporinger. Resultater fra neuropsykiatriske tests viste, at dolasetronmesylat ikke ændrede humør eller koncentration. Flerdøgnsdoser af dolasetron har ikke haft nogen effekt på tarmtransit hos mennesker.Dolasetron har ingen effekt på plasmaprolaktinkoncentrationer.

Virkninger på elektrokardiogram

QTcF-intervallet blev evalueret i en randomiseret, placebo- ogaktiv (moxifloxacin 400 mg en gang dagligt) kontrolleret crossover-undersøgelse hos 80 sunde voksne med 14 målinger over 24 timer på dag 4. De maksimale gennemsnitlige (95 % øvre konfidensgrænse) forskelle i QTcF i forhold til placebo efter baseline-korrektion var 14,1 (16,1) og 36,6 (38,6) ms for henholdsvis 100 mg ogsupraterapeutisk 300 mg ANZEMET, administreret intravenøst.ANZEMET 300 mg en gang dagligt resulterede i ca. 3 gange højere gennemsnitlige Cmax-værdier af dolasetronmesylat og dets aktive metabolit hydrodolasetron på dag 4 sammenlignet med dem, der blev observeret med den terapeutiske 100 mg ANZEMET-dosis.

Baseret på eksponerings-respons-analyse hos raske frivillige synes QTc-intervalforlængelser at være associeret medkoncentrationer af hydrodolasetron. Ved anvendelse af den etablerede eksponerings-respons-sammenhæng var den gennemsnitlige forudsagte stigning (95% øvre forudsigelsesinterval) i QTcF-intervallerne 16,0 (17,1) og 17,9 (19,1) ms for nyrehæmmede og ældre personer efter en oral dosis på 100 mg.

I den grundige QT-undersøgelse blev der også observeret en eksponeringsafhængig forlængelse af PR- og QRS-intervallet hos raske personer, der fik ANZEMET. Den maksimale gennemsnitlige (95 % øvre konfidensgrænse) forskel i PR i forhold til placebo efter baseline-korrektion var 9,8 (11,6) ms og 33,1 (34,9) ms for henholdsvis 100 mg og supraterapeutisk 300 mg ANZEMET. Den maksimale gennemsnitlige (95 % øvre konfidensgrænse) forskel i QRS i forhold til placebo efter baseline-korrektion var 3,5 (4,5) ms og 13 (14,5) ms for henholdsvis 100 mg ogsupratherapeutisk 300 mg ANZEMET. Over en fjerdedel af de forsøgspersoner, der blev behandlet med 300 mg-dosis, havde en absolut PR på over 200 ms og en absolut QRS på over 110 ms efter behandlingen. Der blev noteret en ændring fra baseline ≥ 25 % hos flere af disse forsøgspersoner. (se ADVARSEL)

Farmakokinetik hos mennesker

Oral dolasetron absorberes godt, selv om moderlægemidlet sjældent påvises i plasma på grund af hurtig og fuldstændig metabolisme til den mest klinisk relevante art, hydrodolasetron.

Reduktionen af dolasetron til hydrodolasetron medieres af et allestedsnærværende enzym, carbonylreduktase. Cytokrom P-450 (CYP)2D6er primært ansvarlig for den efterfølgende hydroxylering af hydrodolasetron, og både CYP3A og flavinmonooxygenase er ansvarlige for N-oxidationen afhydrodolasetron.

Hydrodolasetron udskilles i urinen uændret (61,0 %af den administrerede orale dosis). Andre urinmetabolitter omfatter hydroxylerede glucuronider og N-oxid.

Hydrodolasetron optræder hurtigt i plasma, med en maksimalkoncentration, der forekommer ca. 1 time efter dosering, og elimineres med en gennemsnitlig halveringstid på 8,1 timer (%CV=18%) og en tilsyneladende clearance på 13,4 ml/min/kg (%CV=29%) hos 30 voksne. Den tilsyneladende absolutte biotilgængelighed af oraldolasetron, bestemt af den vigtigste aktive metabolit hydrodolasetron, er ca. 75 %. Oralt administreret dolasetron intravenøs opløsning og tabletter er bioækvivalente. Fødevarer påvirker ikke biotilgængeligheden af dolasetron indtaget gennem munden.

Hydrodolasetron elimineres ad flere veje, herunder renal udskillelse og, efter metabolisme, hovedsageligt glucuronidering og hydroxylering. To tredjedele af den indgivne dosis genfindes i urinen og en tredjedel i fæces. Hydrodolasetron er bredt fordelt i kroppen med et gennemsnitligt tilsyneladende fordelingsvolumen på 5,8 L/kg (%CV=25 %, N=24) inadults.

69 til 77 % af hydrodolasetron er bundet til plasmaprotein. I en undersøgelse med 14C-mærket dolasetron var fordelingen af radioaktivitet til blodceller ikke omfattende. Ca. 50 % af hydrodolasetron er bundet til α1-syre glykoprotein. Farmakokinetikken af hydrodolasetron er lineær og ligner hinanden hos mænd og kvinder.

Farmakokinetikken af hydrodolasetron i særlige og målrettede patientpopulationer efter oral indgift af dolasetron er opsummeret i tabel 1. Farmakokinetikken af hydrodolasetron er ens hos voksne (unge og ældre) raske frivillige og hos voksne kræftpatienter, der modtager kemoterapeutiske midler. Den tilsyneladende clearance efter oral indgift af hydrodolasetron er ca. 1,6 til 3,4 gange højere hos børn og unge end hos voksne. Clearance efter oral indgivelse af hydrodolasetron er ikke påvirket af alder hos voksne kræftpatienter. Den tilsyneladende orale clearance af hydrodolasetron falder 42 % ved svær leverinsufficiens og 44 % ved svær nyreinsufficiens. Det er ikke nødvendigt med dosisjustering til nyrehæmmede eller ældre patienter, men EKG-overvågning anbefales dog (se ADVARSEL og FORSVARSLER, Geriatrisk anvendelse). Der anbefales ingen dosisjustering til patienter med nedsat leverfunktion.

Farmakokinetikken af ANZEMET Tabletter er ikke blevet undersøgt i den pædiatriske population. Følgende farmakokinetiske data er dog tilgængelige om intravenøs ANZEMET-injektion, der er administreret oralt til børn.

Tredive to pædiatriske kræftpatienter i alderen 3 til 11 år (N=19) og 12 til 17 år (N=13) fik 0,6, 1,2 eller 1,8 mg/kg ANZEMETI-injektion fortyndet med enten æble- eller æble-druejuice og administreret oralt. I denne undersøgelse var den gennemsnitlige tilsyneladende clearance af hydrodolasetron 3 gange større i den yngre pædiatriske gruppe og 1,8 gange større i den ældre pædiatriske gruppe end dem, der blev observeret hos raske voksne frivillige. I hele dette spektrum af pædiatriske patienter var de maksimale plasmakoncentrationer 0,6 til 0,7 gange højere end dem, der blev observeret hos raske voksne, der fik lignende doser.

For 12 pædiatriske patienter i alderen 2 til 12 år, der fik 1.2 mg/kg ANZEMET-injektion fortyndet i æble- eller æble-druejuice og administreret oralt, var den gennemsnitlige tilsyneladende clearance 34 % større og halveringstiden 21 % kortere end hos raske voksne, der modtog den samme dosis.

Tabellen nedenfor opsummerer de farmakokinetiske data fra flere populationer. Bemærk venligst, at de undersøgte doser kan have overskredet den maksimale anbefalede dosis.

Tabel 1: Farmakokinetiske værdier for plasmahydrodolasetron efter oral indgift af ANZEMET*

Kliniske undersøgelser

Oralt ANZEMET i en dosis på 100 mg forebygger kvalme og opkastning i forbindelse med moderat emetogen kræftbehandling, som det fremgår af 24-timers effektdata fra to dobbeltblindede undersøgelser. Effektiviteten var baseret på komplet respons (dvs. ingen opkastning, ingen redningsmedicin).

Det første randomiserede, dobbeltblindede forsøg sammenlignede orale ANZEMET-doser på 25, 50, 100 og 200 mg hos 60 mænd og 259 kvindelige kræftpatienter, der fik cyklofosfamid og/eller doxorubicin. Der var en nostatistisk signifikant forskel i komplet respons mellem 100 mg- og 200 mg-dosis. Resultaterne er opsummeret i tabel 2.

Tabel 2: Forebyggelse af kemoterapi-induceret kvalme og opkastning fra moderat emetogen kemoterapi

Et andet forsøg sammenlignede også orale enkeltdoser af ANZEMET på 25, 50, 100 og 200 mg hos 307 patienter, der modtog moderat emetogen kemoterapi. I denne undersøgelse gav 100 mg ANZEMET-dosis en fuldstændig responsrate på 73%.