Aortisk stivhed er en uafhængig prædiktor for dødelighed af alle årsager og kardiovaskulær dødelighed hos hypertensive patienter

Kardiovaskulær sygdom, som fortsat er den førende dødsårsag i de udviklede lande, kan ikke forudsiges fuldstændigt af klassiske risikofaktorer. Øget arteriel stivhed kan øge den kardiovaskulære morbiditet og mortalitet på grund af en forhøjelse af det systoliske blodtryk (SBP), som øger venstre ventrikels efterlast, og på grund af et fald i det diastoliske blodtryk (DBP), som ændrer den koronare perfusion12 . De fleste epidemiologiske undersøgelser har fremhævet SBP som en stærkere risikofaktor for slagtilfælde og koronar hjertesygdom end DBP.345678910 Nyere undersøgelser har vist, at brachialpulstryk (PP), uafhængigt af det gennemsnitlige blodtryk (MBP), var en stærk determinant for koronar hjertesygdom,5678910 slagtilfælde4 og kardiovaskulære hændelser hos hypertensive patienter og i en generel befolkning.5678910 Brachial PP er også en stærk uafhængig determinant for tilbagevendende hændelser efter myokardieinfarkt hos patienter med nedsat venstre ventrikelfunktion11 , for risikoen for hjertesvigt hos ældre12 og for dødelighed af alle årsager i en generel befolkning891013 . Endvidere blev det i en tværsnitsundersøgelse14 vist, at aortisk pulsbølgehastighed (PWV) var forbundet med kardiovaskulær risiko, som beregnet ud fra Framingham-ligningerne.

Trods disse argumenter mangler det stadig at blive påvist, om arteriel stivhed, som er en vigtig determinant for PP, har nogen uafhængig prognostisk relevans for dødelighed af alle årsager og kardiovaskulær dødelighed.15 Så vidt vi ved, har kun 3 undersøgelser161718 forsøgt at bestemme virkningen af arteriel stivhed på overlevelsen. De Simone et al16 har rapporteret, at hos 294 hypertensive patienter var slagvolumen/PP-forholdet, et indeks for den samlede arterielle eftergivelighed, en uafhængig prædiktor for kardiovaskulære hændelser, men ikke for kardiovaskulære dødsfald efter justering for klassiske risikofaktorer. Blacher et al1718 har observeret en uafhængig sammenhæng mellem arteriel stivhed (estimeret enten ud fra carotis’ inkrementelle elasticitetsmodul eller ud fra aortisk PWV) og dødelighed af alle årsager og kardiovaskulær dødelighed hos patienter med nyresygdom i slutstadiet. Sidstnævnte undersøgelser1718 vedrørte imidlertid en specifik population med høj risiko for dødelighed, og en direkte sammenhæng mellem arteriel stivhed og dødelighed af alle årsager og kardiovaskulær dødelighed var endnu ikke fastlagt hos hypertensive patienter med lavere risiko.

Arteriel stivhed kan vurderes noninvasivt i store populationer ved måling af PWV, som er en enkel og reproducerbar metode.19202122 I henhold til Moens-Korteweg-ligningen119 stiger PWV, som er relateret til kvadratroden af elasticitetsmodulet, i stivere arterier. Aortaens og de centrale arteriers elastiske egenskaber er de vigtigste determinanter for den systemiske arterielle impedans, og PWV målt langs aorta og aortoiliakale baner er den mest klinisk relevante. I den foreliggende undersøgelse testede vi hypotesen om, at aortisk stivhed er en prædiktor for kardiovaskulær dødelighed og dødelighed af alle årsager hos hypertensive patienter, efter at de klassiske kardiovaskulære risikofaktorer er blevet kontrolleret.

Metoder

Subjekter og undersøgelsesdesign

Kohorten omfattede de 1980 konsekutive patienter, der deltog i hypertensionsambulatoriet på Hôpital Broussais mellem april 1980 og december 1996, og som fik foretaget en bestemmelse af arteriestivhed med PWV. Blandt dem var 483 patienter behandlet med mindst 1 antihypertensivt lægemiddel på tidspunktet for PWV-målingen. De øvrige blev henvist til klinisk og biologisk undersøgelse før behandlingen. Demografiske data med oplysninger om kardiovaskulære risikofaktorer og tidligere hændelser blev indsamlet på den dag, hvor PWV blev målt. Diabetes og hyperkolesterolæmi blev angivet ved en tidligere diagnose eller ved brug af et oralt hypoglykæmisk middel eller et kolesterolsænkende middel. Rygestatus blev defineret som nuværende eller tidligere versus aldrig.

En sygeplejerske målte blodtrykket på ryggen i højre arm ved hjælp af et manuelt blodtryksmåler. Efter en 10-minutters hvileperiode blev trykket målt 3 gange, og gennemsnittet af de sidste 2 målinger blev beregnet. Den første og den femte Korotkoff-fase blev anvendt til at definere SBP og DBP. Gennemsnitligt BP blev beregnet som DBP + .

PWV Måling

PWV blev målt langs den nedadgående thorako-abdominale aorta ved hjælp af fod-til-fod-hastighedsmetoden, som tidligere offentliggjort og valideret.2022 Kort fortalt blev bølgeformer opnået transkutant over den almindelige carotisarterie og den højre femoralarterie, og tidsforsinkelsen (t) blev målt mellem fødderne af de 2 bølgeformer. Den afstand (D), der blev tilbagelagt af bølgerne, blev sidestillet med den afstand, der blev målt mellem de 2 optagelsessteder. PWV blev beregnet som PWV=D (meter)/t (sekunder).2022 De årlige middelværdier af PWV ændrede sig ikke i løbet af undersøgelsesperioden, hvilket udelukkede enhver større effekt af tid eller rekruttering af befolkningen på de opnåede værdier.

Dødelighed

Den opfølgende undersøgelsesperiode sluttede den 31. december 1996 (gennemsnitlig opfølgning, 9,3 år). Afdøde personer blev identificeret fra de franske mortalitetsregistre, som blev leveret af Institut National de Statistiques et d’Etudes Economiques. Et medlem af kohorten blev anset for at være død, når personen havde samme fornavn, efternavn, køn samt fødselsdato og -sted som en person, der var registreret i Institut National d’Etudes Economiques mortalitetsregistre i opfølgningsperioden. Dette blev bekræftet af dødsattesterne. Personer med ufuldstændig matchning (n=42) blev kontaktet ved telefoninterview eller gennem deres praktiserende læge, og ingen af dem var døde. Alle andre personer blev anset for at være i live ved udgangen af opfølgningsperioden. På grundlag af denne procedure døde 107 personer fra vores kohorte i løbet af opfølgningsperioden. Dødsårsagerne blev derefter kodet ud fra dødsattesterne, som de blev leveret af INSERM SC8. Dødsårsager blev kodet i henhold til International Classification of Disease (niende revision).

Dataanalyse

En logistisk regressionsanalyse blev anvendt til at estimere den relative risiko for dødelighed af alle årsager og kardiovaskulær dødelighed forbundet med PWV.23 Den justerede relative risiko for at opleve en udfaldsbegivenhed under opfølgningen for en stigning i PWV (arbitrært fastsat til 5 m/s) blev estimeret som odds ratio (OR). Justerede OR’er blev beregnet som antilogaritmen af β-koefficienten for den logistiske regression af udfaldsbegivenhederne. Det 95 % konfidensinterval (CI) omkring de justerede OR-estimater blev opnået med formlen antilogaritm (β±1,96 SE), hvor SE er standardfejlen for β. Lignende beregninger af OR’er blev udført for en 10-årig stigning i alder, en 10 mm Hg stigning i blodtrykket og en 10 bpm stigning i hjertefrekvensen (HR). For at sikre, at enhver observeret sammenhæng mellem PWV og et givet resultat ikke blev forvirret af tilstedeværelsen af klassiske risikofaktorer, anvendte vi en multivariat model af logistisk regression, der omfattede alle kardiovaskulære risikofaktorer, der var signifikant forbundet med dødelighed i univariate analyser. Da arteriel stivhed er en vigtig determinant for PP (og SBP), sammenlignede vi en multivariat model, der inkluderede PWV, med modeller, der inkluderede enten PP eller SBP.

Resultater

All-Cause Mortality

Populationens karakteristika er beskrevet i tabel 1. I hele populationen indtraf 107 fatale hændelser. PWV var signifikant forbundet med dødelighed af alle årsager i en univariat model af logistisk regressionsanalyse (tabel 2). Udvælgelse af klassiske risikofaktorer til justering af PWV var baseret på deres indflydelse på dødeligheden af alle årsager i denne kohorte med univariate modeller af logistisk regressionsanalyse. Tidligere kardiovaskulær sygdom, alder, PP, SBP, HR og diabetes var signifikant forbundet med dødelighed af alle årsager (Tabel 2), mens køn, MBP, DBP, rygning og hyperkolesterolæmi ikke var det.

I en multivariat model af logistisk regressionsanalyse var PWV signifikant forbundet med dødelighed af alle årsager, uafhængigt af tidligere kardiovaskulær sygdom, alder, HR og diabetes (Model 1, Tabel 3). Derimod var PP (eller SBP) ikke signifikant og uafhængigt forbundet med dødelighed (model 2 og 3, tabel 3). Lignende resultater blev observeret, da der blev foretaget en separat analyse kun hos mænd. Analysen var ikke mulig hos kvinder på grund af den lave dødelighed.

PWV var signifikant højere hos patienter, der brugte antihypertensive lægemidler ved baseline, end hos ubehandlede patienter (11,79±3,64 versus 11,39±3,27 m/s, P=0,02). Denne forskel var imidlertid kun marginal (+3,5 %) og havde ingen indflydelse på forholdet mellem PWV og dødelighed af alle årsager. Faktisk, når antihypertensiv behandling ved den oprindelige screening (ja/nej) blev inkluderet i en multivariat model af logistisk regressionsanalyse, ud over tidligere kardiovaskulær sygdom, alder og HR, var OR for en stigning i PWV på 5 m/s 1,39 (95 % CI, 1,07 til 1,81; P=0,02) for dødelighed af alle årsager. Denne værdi svarer til værdien i tabel 3, som blev opnået uden at tage hensyn til indgivelse af antihypertensive lægemidler.

I de 1798 patienter uden tidligere kardiovaskulære hændelser ved indgangen forudsagde PWV signifikant dødelighed af alle årsager. I univariat analyse var OR for en stigning i PWV på 5 m/s faktisk 1,79 (95 % CI, 1,45 til 2,14; P<0,001) i denne undergruppe.

Kardiovaskulær dødelighed

Af de 107 dødelige hændelser var 46 af kardiovaskulær oprindelse, herunder 19 dødsfald som følge af koronar hjertesygdom og 17 dødelige slagtilfælde. De 10 andre dødelige kardiovaskulære hændelser blev kodet som følger i dødsattesterne: kongestivt hjertesvigt (n=3), lungeemboli (n=2), hypertension (n=1), diabetes med mikrovaskulær sygdom (n=1), hypotension (n=1) og viral myokarditis (n=1).

PWV var signifikant forbundet med kardiovaskulær mortalitet i en univariat model af logistisk regressionsanalyse (tabel 4). Udvælgelse af klassiske risikofaktorer til justering af PWV var baseret på deres indflydelse på kardiovaskulær mortalitet i denne kohorte, i univariate modeller af logistisk regressionsanalyse. Tidligere kardiovaskulær sygdom, alder, PP, SBP og diabetes var signifikant forbundet med dødelighed af alle årsager (Tabel 4), mens køn, MBP, DBP, HR, rygning og hyperkolesterolæmi ikke var det.

I en multivariat model af logistisk regressionsanalyse var PWV signifikant forbundet med kardiovaskulær dødelighed, uafhængigt af tidligere kardiovaskulær sygdom, alder og diabetes (Model 1, Tabel 5). Derimod var PP kun marginalt (P=0,06) forbundet med kardiovaskulær mortalitet (model 2, tabel 5). SBP var signifikant og uafhængigt forbundet med kardiovaskulær dødelighed (Model 3, Tabel 5). Lignende resultater blev observeret, da der blev foretaget en separat analyse kun hos mænd. Analysen var ikke mulig hos kvinder på grund af den lave dødelighed.

Når antihypertensiv behandling (ja/nej) ved den oprindelige screening blev inkluderet i en multivariat model af logistisk regressionsanalyse, ud over tidligere kardiovaskulær sygdom og alder, var OR for en stigning i PWV på 5 m/s 1,40 (955 CI, 1,08 til 1,80; P=0,01) for kardiovaskulær dødelighed. Denne værdi svarer til værdien i tabel 5, som blev opnået uden at tage hensyn til indgivelse af antihypertensive lægemidler.

I de 1798 patienter uden tidligere kardiovaskulære hændelser ved indgangen forudsagde PWV signifikant kardiovaskulær mortalitet. Faktisk var OR for en stigning i PWV på 5 m/s i univariat analyse 1,60 (95% CI, 1,12 til 2,13; P=0,011).

Diskussion

Denne undersøgelse er den første, der giver et direkte forhold mellem aortisk stivhed og dødelighed i en stor kohorte af hypertensive patienter. PWV var faktisk uafhængigt forbundet med dødelighed af alle årsager og kardiovaskulær dødelighed efter justering for tidligere kardiovaskulær sygdom, alder og diabetes.

Vores gruppe489 og andre5671011 har tidligere rapporteret om den positive uafhængige sammenhæng mellem brachial PP, et indirekte indeks for arteriel stivhed, og dødelighed af alle årsager eller kardiovaskulær dødelighed. Disse undersøgelser gav dog kun indirekte argumenter for en indvirkning af arteriel stivhed på dødeligheden. PP blev nemlig beregnet ud fra SBP og DBP, der begge blev målt med et blodtryksmåler på det sted, hvor brachialarterien er placeret. På grund af den fysiologiske PP-forstærkning mellem centrale og perifere arterier1132425262728 afspejler brachial PP muligvis ikke aortisk PP, som påvirker venstre ventrikels efterlast og koronar perfusion. Desuden kan andre faktorer end arteriel stivhed påvirke værdien af PP, såsom HR, hjertets kontraktilitet og venetryk.11326 Brachial PP er således kun et surrogatindeks for arteriel stivhed.

De internationale retningslinjer for håndtering af hypertension15 foreslog, at det ville være nyttigt at påvise, om arteriel stivhed har nogen uafhængig prognostisk relevans for dødelighed. I løbet af de sidste 20 år har de teknologiske fremskridt gjort det muligt at bestemme arteriel stivhed med enkle ikke-invasive metoder og at anvende dem i epidemiologiske undersøgelser. Der er for nylig blevet påvist en uafhængig indflydelse af arteriel stivhed på overlevelsen hos patienter med nyresygdom i slutstadiet1718 , som er en meget specifik population med høj risiko for dødelighed. Dette er ikke blevet påvist hos hypertensive patienter med lavere risiko16 , sandsynligvis på grund af det lille antal patienter, der indgik i denne kohorte. Der mangler således stadig at blive fastslået en direkte sammenhæng mellem arteriestivhed og dødelighed af alle årsager og kardiovaskulær dødelighed i en stor population af hypertensive patienter.

Denne undersøgelse viser klart, at arteriestivhed kan bidrage til vurderingen af den individuelle risiko hos hypertensive patienter, der regelmæssigt kommer i ambulatoriet på et universitetshospital. Da befolkningsgruppen kun var let hypertensiv ved den oprindelige screening, idet mindretallet var i antihypertensiv behandling på det tidspunkt, kan man med rimelighed spekulere i, at resultaterne kan gælde for befolkningen som helhed. Den uafhængige forudsigelighed af aortisk stivhed kan kvantificeres i undersøgelsespopulationen: OR for en stigning i PWV på 5 m/s er 1,34 for dødelighed af alle årsager (tabel 3) og 1,51 for kardiovaskulær dødelighed (tabel 5). I univariate modeller af logistisk regressionsanalyse svarer den øgede mortalitetsrisiko som følge af en stigning i PWV på 5 m/s til den risiko, der er forbundet med at blive 10 år ældre (tabel 2 og 4).

Flere mekanismer kan forklare sammenhængen mellem øget PWV og kardiovaskulær dødelighed.123456789101112 Arteriel stivhed er en årsag til for tidlig tilbagevenden af reflekterede bølger i sen systole, hvilket øger det centrale pulstryk og belastningen på ventriklen, reducerer ejektionsfraktionen og øger myokardiets iltbehov.1 Arteriel stivhed er forbundet med venstre ventrikulær hypertrofi hos normotensive og hypertensive patienter.429 Venstre ventrikulær hypertrofi er en kendt risikofaktor for kongestiv hjertesvigt og kardiovaskulære hændelser.30 Forhøjelsen af SBP, som øger venstre ventrikels efterlast og myokardiearbejde, og faldet i DBP, som reducerer koronar perfusion, resulterer i subendokardiel iskæmi.131 Arteriel stivhed er korreleret med åreforkalkning,3233 sandsynligvis gennem virkningerne af cyklisk stress på arteriel vægfortykkelse.2834

Da 483 patienter blandt 1980 var i behandling med antihypertensive lægemidler på tidspunktet for PWV-målingen, kan patienterne have lavere blodtryks- og PWV-niveauer end uden behandling. Den prædiktive værdi af PWV, der er observeret i hele populationen, gælder således muligvis ikke for denne undergruppe. Når antihypertensiv behandling blev tilføjet til den multivariate model for logistisk regressionsanalyse i tabel 3, forblev den uafhængige OR for en stigning i PWV på 5 m/s imidlertid signifikant og af samme værdi som i den oprindelige model for både dødelighed af alle årsager og kardiovaskulær dødelighed.

Undergruppen på 182 patienter blandt 1980, som havde en anamnese for kardiovaskulær sygdom ved baseline-PWV-undersøgelsen, kan have indført en bias i bestemmelsen af den prædiktive effekt af PWV i hele populationen, især hos patienter uden tidligere kardiovaskulær sygdom ved indgangen, selv efter justering for tidligere kardiovaskulær sygdom i den multivariate analyse. Vi analyserede derfor igen undergruppen af 1798 patienter uden tidligere kardiovaskulær sygdom ved indgangen. Univariate analyser hos disse patienter viste, at aortisk PWV fortsat var signifikant prædiktiv for kardiovaskulær død og død af alle årsager.

Som forventet observerede vi signifikante univariate sammenhænge mellem kardiovaskulære dødsfald og enten tidligere kardiovaskulær sygdom, alder, PP, SBP og diabetes, med en fremherskende prædiktiv effekt for anamnese af kardiovaskulær sygdom.35 Den manglende univariate sammenhæng mellem MBP og kardiovaskulære dødsfald var ikke uventet, fordi den nuværende kohorte kun omfattede patienter, der blev henvist for hypertension, hvilket reducerede intervallet af MBP-værdier. Den manglende prognostiske værdi af DBP med hensyn til kardiovaskulære dødsfald var heller ikke uventet i den nuværende kohorte. Tidligere undersøgelser1035 rapporterede nemlig en positiv sammenhæng mellem kardiovaskulær dødelighed og DBP før 60-årsalderen og en negativ sammenhæng derefter. Således understreger resultaterne af den foreliggende undersøgelse den dominerende rolle af PP frem for MBP, som tidligere offentliggjort.89

I den foreliggende kohorte havde arteriel stivhed en uafhængig prædiktiv effekt med hensyn til dødelighed af alle årsager og kardiovaskulær dødelighed, mens PP ikke var signifikant og uafhængigt forbundet med dødelighed af alle årsager (Tabel 3) og kun var marginalt forbundet med kardiovaskulær dødelighed (Tabel 5). Den stærkere uafhængige prædiktive værdi af PWV kan forklares ved patofysiologiske overvejelser (PP-forstærkning, mange forskellige PP-determinanter), som det fremgår af ovenstående. Desuden kan den manglende uafhængige prædiktive værdi af PP skyldes den nuværende kohorts mindre størrelse end tidligere offentliggjorte kohorter4891036 og/eller den lavere dødelighed i vores hypertensive population sammenlignet med patienter med nedsat venstre ventrikelfunktion11 eller ældre patienter36 . Ikke desto mindre viser den foreliggende undersøgelse, at en direkte måling af stivhed kan være til større hjælp end et indirekte indeks (PP) i vurderingen af den individuelle risiko i en kohorte af hypertensive patienter, der regelmæssigt møder op på ambulatoriet på et universitetshospital.

Vi konkluderer, at aortisk stivhed er signifikant forbundet med risikoen for dødelighed af alle årsager og kardiovaskulær dødelighed hos patienter med essentiel hypertension. Måling af aortisk stivhed bevarer sin prædiktive effekt med hensyn til alle årsager og kardiovaskulær død, selv efter at klassiske risikofaktorer er taget i betragtning.

Fodnoter