APEX

Klinisk spørgsmål

Falder udvidet tromboprofylakse med betrixaban blandt akut medicinske syge patienter en reduktion af VTE-frekvensen sammenlignet med enoxaparin?

Bottom Line

Men blandt akut syge medicinske patienter reducerede forlænget betrixaban i 35-42 dage ikke det primære endepunkt af asymptomatisk proximal DVT eller symptomatisk VTE sammenlignet med et standardregime af enoxaparin i 6-14 dage.

Hovedsynspunkter

Hospitaliserede medicinske syge patienter har en øget risiko for VTE under indlæggelsen og efter udskrivelsen. Randomiserede placebokontrollerede forsøg, herunder MEDENOX, PREVENT og ARTEMIS, viste lovende resultater af tromboprofylakse med LMWH på hospitalet med en relativ risikoreduktion på 45 til 63 %. Medicinsk syge patienter kan imidlertid fortsat være i risiko for VTE i perioden efter udskrivelsen, idet op til 56,6 % af alle VTE-hændelser forekommer efter udskrivelsen fra hospitalet. Undersøgelser som MAGELLAN viser, at udvidet VTE-profylakse med rivaroxaban kan reducere antallet af tilbagevendende VTE på bekostning af overskydende blødning sammenlignet med VTE-profylakse med enoxaparin i standardforløb. Det er uklart, om forlænget antikoagulation med en anden DOAC kan være effektiv uden at øge risikoen for klinisk signifikante blødninger.

Det akutte medicinske syge VTE-forebyggelse med Betrixaban med forlænget varighed (APEX) forsøg randomiserede 7.513 akut syge hospitalsindlagte patienter med risiko for VTE i et 1:1 forhold til betrixaban (en oral faktor Xa-hæmmer) i 35-42 dage eller enoxaparin i 6-14 dage. Der blev udført en sekventiel, gate-keeping procedure for at sammenligne effekten af betrixaban med enoxaparin i tre progressivt inkluderende kohorter: patienter med et forhøjet D-dimer niveau (kohorte 1), patienter med et forhøjet D-dimer niveau eller alder ≥75 år (kohorte 2), og alle de indskrevne patienter (den samlede population). Undersøgelsens usædvanlige statistiske plan krævede, at hvis en analyse af forskellene mellem grupperne ikke opnåede statistisk signifikans, skulle de andre analyser betragtes som eksplorative. I kohorte 1 var der ingen signifikant forskel i det primære endepunkt mellem betrixaban med forlænget varighed og enoxaparin med standardvarighed (6,9 % vs. 8,5 %; P=0,054). Følgelig blev analyserne af de to andre kohorter eksplorative. I disse kohorter var resultaterne til fordel for betrixaban med en beskeden forbedring i kohorte 2 (5,6 % vs. 7,1 %; P=0,03) og i den samlede population (5,3 % vs. 7,0 %; P=0,006). Men igen, som følge af den forudspecificerede statistiske plan, skal disse fortolkes som eksplorative analyser. Raterne af større blødninger var ens (0,7 % vs. 0,6 %; P=0,55). Forfatterne konkluderer, at betrixaban med forlænget varighed ikke forbedrer raterne af det primære effektmål blandt medicinsk syge patienter med forhøjet D-dimer, men at eksplorative tyder på, at betrixaban kan være til gavn for visse undergrupper.

Begrænsninger ved dette forsøg omfatter dets atypiske statistiske analyseplan, manglende ultralydsdata hos 15 % af patienterne og brugen af et primært sammensat endepunkt, som omfattede asymptomatiske VTE-hændelser, som er af usikker klinisk betydning. Ikke desto mindre blev betrixaban godkendt af FDA i juni 2017 til udvidet VTE-profylakse hos indlagte medicinske syge patienter på baggrund af dette studie. Som forventet skabte dette kontroverser, da betrixaban er et af de eneste lægemidler, der er godkendt af FDA på baggrund af et forsøg, som ikke opfyldte sit primære endepunkt. I modsætning til FDA nægtede det britiske NICE markedsføringstilladelse til betrixaban på baggrund af, at dette forsøg ikke opfyldte sit primære endepunkt.

Retningslinjer

I oktober 2018 er der ikke blevet offentliggjort nogen retningslinjer, der afspejler resultaterne af dette forsøg.

Design

• Multicenter, prospektivt, randomiseret, dobbeltblindet, dobbeltdummy, aktivt kontrolleret, fase 3-studie
• N=7513 randomiseret i en 1:1-forhold (N=7441 inkluderet i den modificerede intention-to-treat population)
  • Betrixaban (n=3721)
    • Kohorte 1 (n=1914)
    • Kohorte 2 (n=2842)
    • Samlet population (n=3112)
    • Enoxaparin (n=3720)
      • Kohorte 1 (n=1956)
      • Kohorte 2 (n=2893)
      • Samlet population (n=3174)
• Indstilling: 460 steder i 35 lande
• Indskrivning: 2012-2015
• Opfølgning: 30±5 dage efter vurderingen på dag 42
• Analyse: En sekventiel, gate-keeping procedure blev udført for at teste det primære effektudfald i følgende kohorter:
  • Kohorte 1: Patienter med et forhøjet D-dimer niveau (≥ 2x øvre grænse for normalområdet)
  • Kohorte 2: Patienter med et forhøjet D-dimer niveau (≥ 2x øvre grænse for normalområdet)
  • Kohorte 2: patienter med et forhøjet D-dimer-niveau eller alder ≥ 75 år
  • Samlet population: patienter i mITT-populationen med alle evaluerbare endepunkter
• Primært udfald:
  • Effekt: En sammensætning af
    • Asymptomatisk proximal dyb venetrombose mellem dag 32 og dag 47
    • Symptomatisk proximal eller distal dyb venetrombose mellem dag 1 og dag 42
    • Symptomatisk ikke-dødelig lungeemboli mellem dag 1 og dag 42
    • Død som følge af venetromboemboli mellem dag 1 og dag 42
  • Sikkerhed: Større blødning på et hvilket som helst tidspunkt indtil 7 dage efter ophør af al undersøgelsesmedicin

Population

Inklusionskriterier

• Indlagt på hospitalet med en af følgende tilstande:
  • • Akut dekompenseret hjertesvigt med forudgående symptomatisk kronisk hjertesvigt
    • Akut respirationssvigt med kronisk symptomatisk lungesygdom
    • Akut infektion uden septisk chok
    • Akut reumatisk lidelse
    • Akut iskæmisk slagtilfælde med hemiparese/paralyse af nedre lemmer
  • Støtteberettigelse risikofaktorer:
    • Alder ≥ 75 år
    • Alder 60-74 år med forhøjet D-dimer
    • Alder 40-59 år med forhøjet D-dimer og anamnese for VTE eller kræft
  • Immobilitet:
    • • ≥ 24 timer observeret eller forventet alvorlig immobilitet
      • Observeret eller forventet alvorlig eller moderat immobilitet i ≥ 3 yderligere dage
    • Forventet ≥ 3 dages hospitalsindlæggelse

    Udelukkelseskriterier

    • En tilstand, der kræver langvarig antikoagulation eller anti-trombocytter
    • Aktiv blødning eller høj risiko for blødning
    • Kontraindikation for antikoagulerende behandling
    • Generelle forhold, hvor forsøgspersoner ikke er egnede til at deltage i undersøgelsen

    Baselinekarakteristika

    Sammenligning er betrixaban vs. enoxaparin

    • Demografiske oplysninger:
      • Alder: 76,6 vs. 76,2 år
      • Mand: 45,4 % vs. 45,8 %
    • Body-mass-indeks:
    • 29,21 vs. 29,54
    • Indlæggelsesvarighed: 29,21 vs. 29,54
    • Indlæggelsestid: 10 (7-14) vs. 10 (8-14) dage
    • Samtidig P-glykoproteinhæmmer: 18,0 % vs. 17,3 %
    • Tidligere tromboprofylakse ≤ 96 timer: 51,3 % vs. 50,1 %
    • Akut medicinsk tilstand:
      • Hjertesvigt: 44,6 % vs. 44,5 %
      • Infektion: 29,6 % vs. 28,2 %
      • Respiratorisk svigt: 11,9 % vs. 12,6 %
      • Iskæmisk slagtilfælde: 10,9 % vs. 11,5 %
      • Reumatisk lidelse: 10,9 % vs. 11,5 %
      • Reumatisk lidelse: 2,9 % vs. 3,1 %
    • Risikofaktor for VTE:
      • Niveau af D-dimer ≥ 2× ULN: 62,3 % vs. 62,1 %
      • Alder ≥ 75 år: 68,5 % vs. 67,0 %
      • Anamnese på kræft: 12,4 % vs. 11,8 %
      • Anamnese på VTE: 8,3 % vs. 7,9 %
      • Anamnese på NYHA-klasse III-IV hjertesvigt: 22,7 % vs. 23,0 %
      • Samtidig akut infektionssygdom: 16,0 % vs. 16,5 %
      • Alvorlige varicer: 18,7 % vs. 18,4 %
      • Hormonerstatningsbehandling: 1,1 % vs. 0,8 %
      • Arvelig eller erhvervet trombofili: < 0,1 % vs. 0.1 %

    Interventioner

    • Til patienter uden svær nyreinsufficiens (CrCl ≥ 15 til < 30 mL/min) eller samtidig brug af en stærk P-gp-hæmmer:
      • Efter en initial dosis på to 80 mg kapsler af betrixaban eller placebo blev deltagerne randomiseret til:
        • Betrixaban: 80 mg PO én gang dagligt i 35-42 dage plus enoxaparin placebo én gang dagligt i 10±4 dage
        • Enoxaparin: 40 mg SC en gang dagligt i 10±4 dage og betrixaban placebo en gang dagligt i 35-42 dage
    • For patienter med svær nyreinsufficiens (CrCl ≥ 15 til < 30 mL/min):
      • Efter en initial dosis på to 40 mg kapsler af betrixaban eller placebo blev deltagerne randomiseret til:
        • Betrixaban:
          • Betrixaban: 40 mg PO én gang dagligt i 35-42 dage plus enoxaparin placebo én gang dagligt i 10±4 dage
          • Enoxaparin: 20 mg SC én gang dagligt i 10±4 dage og betrixaban placebo én gang dagligt i 35-42 dage
      • For patienter, der modtager en stærk P-gp-hæmmer:
        • Efter en initial dosis på to 40 mg kapsler af betrixaban eller placebo blev deltagerne randomiseret til:
          • Betrixaban: 40 mg PO en gang dagligt i 35-42 dage plus enoxaparin placebo en gang dagligt i 10±4 dage
          • Enoxaparin: 40 mg SC en gang dagligt i 10±4 dage og betrixaban placebo en gang dagligt i 35-42 dage

      Resultater

      Sammenligninger er betrixaban vs. enoxaparin

      Primært resultat

      VTE (sammensat af asymptomatisk proximal DVT, symptomatisk proximal eller distal DVT, symptomatisk ikke-dødelig PE eller VTE-relateret død) Kohorte 1 6,9 % vs. 8,5 % (RR 0,81; 95 % CI 0,65-1,00; P=0.054) Kohorte 2 5,6 % vs. 7,1 % (RR 0,80; 95 % CI 0,66-0,98; P=0,03) Samlet population 5,3 % vs. 7,0 % (RR 0,76; 95 % CI 0,63-0,92; P=0,006)

      Sekundære resultater

      Symptomatisk VTE Kohorte 1 1,3 % vs. 1,9 % (RR 0,67; 95 % CI 0,42-1,07; P=0,09) Kohorte 2 1,0 % vs. 1.4 % (RR 0,71; 95 % CI 0,46-1,09; P=0,11) Samlet population 0,9 % vs. 1,5 % (RR 0,64; 95 % CI 0,42-0,98; P=0,04) Primært effektudbytte plus død af enhver årsag Kohorte 1 11,5 % vs. 12,9 % (RR 0,89; 95 % CI 0,75-1,05; P=0,16) Kohorte 2 9,8 % vs. 10,9 % (RR 0,90; 95 % CI 0,77-1,09; P=0,16) Kohorte 2 9,8 % vs. 10,9 % (RR 0,90; 95 % CI 0,77-1.04; P=0,15) Samlet population 9,2 % vs. 10,8 % (RR 0,85; 95 % CI 0,73-0,98; P=0,02) Klinisk nettofordel (sammensat af VTE og større blødninger) Kohorte 1 7,4 % vs. 8,9 % (RR 0,82; 95 % CI 0,66-1,01; P=0,07) Kohorte 2 6,1 % vs. 7,4 % (RR 0,82; 95 % CI 0,68-1,00; P=0,00; P=0,00) Kohorte 2 6,1 % vs. 7,4 % (RR 0,82; 95 % CI 0,68-1,00; P=0.05) Samlet population 5,8 % vs. 7,3 % (RR 0,78; 95 % CI 0,65-0,95; P=0,01)

      Sikkerhedsresultater

      Større blødning Kohorte 1 0,6 % vs. 0,7 % (RR 0,88; 95 % CI 0,44-1,76; P=0,72) Kohorte 2 0,7 % vs. 0,6 % (RR 1,19; 95 % CI 0,66-2,11; P=0,56) Samlet sikkerhedspopulation 0,7 % vs. 0,7 % (RR 0,88; 95 % CI 0,44-1,76; P=0,72) Kohorte 2 0,7 % vs. 0,6 % (RR 1,19; 95 % CI 0,66-2,11; P=0,56)6 % (RR 1,19; 95 % CI 0,67-2,12; P=0,55) Større eller klinisk relevant ikke-større blødning Kohorte 1 3,1 % vs. 1,9 % (RR 1,64; 95 % CI 1,13-2,37; P=0,009) Kohorte 2 3,2 % vs. 1,7 % (RR 1,89; 95 % CI 1,38-2,59; P<0,001) Samlet sikkerhedspopulation 3,1 % vs. 1,6 % (RR 1,97; 95 % CI 1,67-2,12; P<0,001) Samlet sikkerhedspopulation 3,1 % vs. 1,6 % (RR 1,97; 95 % CI 1.44-2,68; P<0,001)

      Subgruppeanalyse

      Der var ingen signifikante interaktioner mellem forsøgsregimet og undergrupperne.

      Bivirkninger

      Enhver bivirkning 54,0 % vs. 52,0 % Alvorlig bivirkning 17,7 % vs. 16,6 % Død Enhver årsag: 5,7 % vs. 5,8 % Blødning: <0,1 % vs. <0,1 % VTE: 0,4 % vs. 0,7 % Hjertesvigt eller kardiogent chok: 1,1 % vs. 1,5 % Arytmisk forstyrrelse: <0,1 % vs: 0,0 % vs. <0,1 % MI: 0,3 % vs. 0,2 % Iskæmisk slagtilfælde: 0,3 % vs. 0,2 % Iskæmisk slagtilfælde: 0,6 % vs. 0,8 % Ikke-kardiovaskulær årsag: 0,6 % vs. 0,8 % 2,6 % vs. 2,0 % Ubestemt eller ukendt årsag: 2,6 % vs. 2,0 % 0,6 % vs. 0,5 % Slagtilfælde Ethvert slagtilfælde: 0,6 % vs. 1,1 % Iskæmisk slagtilfælde: 0,5 % vs. 0,9 %

      Kritikpunkter

      • Ca. 15 % af de tilmeldte patienter havde manglende eller ikke-værdifuld ultralydsundersøgelse og blev ikke inkluderet i den primære effektanalyse.
      • Undersøgelsen udelukkede personer, der krævede langvarig antikoagulation eller dobbelt trombocytbehandling, havde øget risiko for blødning, havde leverdysfunktion, eller personer, der både havde alvorlig nyreinsufficiens (CrCl 15-29 ml/min) og krævede samtidig brug af en P-gp-hæmmer. Fordel-skadevirkningen af betrixaban sammenlignet med enoxaparin hos disse patienter er fortsat uklar.

      Funding

      • Undersøgelsen blev finansieret af Portola Pharmaceuticals.
      • Data blev indsamlet af Pharmaceutical Product Development, Duke Clinical Research Institute og Percutaneous-Pharmacologic Endoluminal Revascularization for Unstable Syndromes Evaluation (PERFUSE).

      Videre læsning

      1. Turpie AG & Tromboseprofylakse hos den akut syge medicinske patient: Indsigt fra forsøget med profylakse hos medicinske patienter med ENOXaparin (MEDENOX). Am. J. Cardiol. 2000. 86:48M-52M.
      2. Leizorovicz A et al. Randomiseret, placebokontrolleret forsøg med dalteparin til forebyggelse af venøs tromboembolisme hos akut syge medicinske patienter. Circulation 2004. 110:874-9.
      3. Cohen AT et al. Efficacy and safety of fondaparinux for the prevention of venous thromboembolism in older acute medical patients: randomiseret placebokontrolleret forsøg. BMJ 2006. 332:325-9.
      4. Amin AN et al. Varigheden af risikoen for venøs tromboembolisme på tværs af et kontinuum hos medicinsk syge indlagte patienter. J Hosp Med 2012. 7:231-8.