APOE4 er forbundet med kognitiv og patologisk heterogenitet hos patienter med Alzheimers sygdom: En systematisk gennemgang

APOE4+ AD-patienter ser ikke ud til at adskille sig i deres samlede hastighed af kognitiv tilbagegang sammenlignet med APOE4- AD-patienter

Men selv om heterogeniteten mellem APOE4+ vs. APOE4- AD-patienter er et understuderet fænomen, er et spørgsmål, der gentagne gange er blevet undersøgt i årenes løb, om APOE4+ AD-patienter gennemgår en accelereret hastighed af kognitiv tilbagegang sammenlignet med APOE4- AD-patienter. Resultaterne af disse undersøgelser har imidlertid været meget blandede. Mens adskillige grupper har rapporteret, at APOE4+ AD-patienter faktisk oplever en hurtigere kognitiv tilbagegang sammenlignet med APOE4- AD-patienter , har andre undersøgelser enten ikke vist nogen APOE-genotype-associerede forskelle i hastigheden af kognitiv tilbagegang hos AD-patienter eller langsommere kognitiv tilbagegang hos APOE4+- i forhold til APOE4- AD-patienter (tabel 1).

Generelt understreger disse uoverensstemmelser mellem de rapporterede hastigheder af kognitiv tilbagegang hos APOE4+ vs. APOE4- AD-patienter vanskeligheden ved at forsøge at fastlægge en konsensus om bidragene fra et enkelt træk, såsom APOE-genotypen, til den samlede præsentation af AD. For at føje til denne vanskelighed bruger hver af de undersøgelser, som vi har citeret i denne gennemgang, forskellige metoder til deres analyse, og de patientpopulationer, som de har vurderet, varierer ofte meget i deres demografiske karakteristika. Som omtalt i afsnittet “Introduktion” er det kendt, at forskelle i alder, køn og forfædres baggrund påvirker modtagelighed for AD blandt APOE4-bærere; derfor er det sandsynligt, at disse forskelle også påvirker AD-præsentationen blandt APOE4-bærere. Desuden har forfatterne i nogle af de undersøgelser, vi har citeret, anvendt et relativt lille antal AD-patienter til deres analyse; på grund af dette er det muligt, at statistiske type II-fejl kan påvirke de konklusioner, som disse forfattere har rapporteret (dvs. at en undersøgelses lille stikprøvestørrelse kan have resulteret i, at der ikke er observeret nogen forskelle mellem APOE-genotypegrupper, selv om der faktisk findes forskelle).

Det bør også bemærkes, at et stort antal af de undersøgelser, der undersøger virkningerne af APOE-genotype på AD-præsentation, har fokuseret på “sandsynlige” AD-patienter. Sandsynlig AD klassificeres ved hjælp af standardiserede kognitive screeningsredskaber og robuste neuropsykologiske tests og skal følge strenge kriterier, såsom dem, der blev beskrevet af NINCDS-ADRDA-arbejdsgruppen i 1984 , eller et opdateret kriterium, der blev beskrevet af NIA-AA-arbejdsgruppen i 2011 . Anvendelse af kognitive profiler alene (eller ligeledes anvendelse af patologiske markører alene) kan imidlertid ikke give en 100 % sikker diagnose af AD. På baggrund af disse oplysninger er det muligt, at nogle sandsynlige AD-patienter, der er inkluderet i de undersøgelser, der er citeret i denne gennemgang, er blevet fejldiagnosticeret. Det er bl.a. blevet rapporteret, at APOE4- personer udgør størstedelen af de AD-diagnosticerede patienter, som senere viser sig at være Aß-negative ved PET eller ved obduktion . Af denne grund er det muligt, at den ene afhængighed af sandsynlige AD-diagnoser i nogle af disse undersøgelser kan resultere i statistiske fejl af type I, som kan påvirke deres resultater (dvs. at en undersøgelses potentielle inddragelse af ikke-AD-patienter, især hvis dette var vægtet i retning af APOE4-personerne, kan have resulteret i, at der er observeret signifikante forskelle mellem APOE-genotypegrupper, selv om der ikke findes nogen). I stedet for at udelukke sådanne undersøgelser valgte vi imidlertid at medtage dem, men at tage hensyn til deres begrænsninger i vores overordnede, kvalitative vurdering af dataene.

Med hensyn til APOE4’s virkninger på hastigheden af kognitiv tilbagegang ved AD giver en vurdering af de demografiske og metodologiske forskelle mellem de ovenfor anførte undersøgelser dog en vis klarhed. For eksempel havde forfatterne i mange af disse undersøgelser adgang til et relativt lille antal AD-patienter. En mulig tilgang til vurdering af resultaterne er derfor kun at fokusere på de undersøgelser med et relativt stort antal deltagere. Det er interessant, at når vi kun medtager de undersøgelser, der opfylder en konservativ tærskel på n > 100 AD-patienter, er der tre undersøgelser, der rapporterede om hurtigere kognitiv tilbagegang hos APOE4+ vs. APOE4- AD-patienter , fire, der rapporterede ingen forskel , og kun én, der rapporterede om langsommere kognitiv tilbagegang hos APOE4+ vs. APOE4- AD-patienter . Det er vigtigt, at forfatterne i de tre største undersøgelser fra denne gruppe, en undersøgelse af Kleiman et al. der analyserede 366 patienter med sandsynlig AD , en undersøgelse af Farlow et al. der analyserede 374 placebobehandlede AD-kliniske forsøgsdeltagere , og en undersøgelse af Aerssens et al. der analyserede 504 placebobehandlede AD-kliniske forsøgsdeltagere , ikke fandt nogen APOE4-associerede forskelle i hastigheden af kognitiv tilbagegang i AD. Disse undersøgelser tyder på, at når de analyseres bredt, synes AD-patienter, der bærer APOE4-allelen, ikke at besidde en mere aggressiv form af sygdommen.

Der er imidlertid behov for mere arbejde for at afgøre, om APOE-genotypen kan have en betydelig effekt på hastigheden af kognitiv tilbagegang i specifikke undergrupper af AD-patienter, f.eks. inden for en given aldersgruppe eller køn eller afstamning. F.eks. rapporterede to af de ovennævnte undersøgelser med høj effekt af Cosentino et al. og Craft et al. om signifikante APOE4-associerede stigninger i hastigheden af kognitiv tilbagegang, når der specifikt blev set på tilfældige (dvs. nydiagnosticerede) tilfælde af AD . Dette tyder på, at APOE4 kan fremskynde den kognitive tilbagegang i de tidligste stadier af AD-diagnosen, men at disse virkninger kan forsvinde med stigende sværhedsgrad af sygdommen. Denne mulighed ville være i overensstemmelse med det, der sker før AD-diagnosen, hvor APOE4-bærere viser øget konvertering fra mild kognitiv svækkelse (MCI) til AD sammenlignet med ikke-bærere . Tilsvarende er det også blevet rapporteret, at ikke-demente ældre APOE4-bærere gennemgår en øget kognitiv tilbagegang sammenlignet med ikke-demente ældre ikke-bærere , især når disse APOE4-bærere er positive for Aß .

APOE4+ AD-patienter har en mere amnestisk kognitiv profil end APOE4- AD-patienter

En anden faktor, der fortjener kritisk opmærksomhed, er den mangefacetterede karakter af den kognitive præsentation af AD. For eksempel er AD-patienter ikke kun tilbøjelige til at have de karakteristiske amnestiske symptomer, der almindeligvis er forbundet med sygdommen; de er også tilbøjelige til at have underskud på andre kognitive områder, såsom eksekutive funktioner, visuospatiale evner og sprog . Nogle atypiske AD-patienter har faktisk forskellige ikke-amnestiske kognitive fænotyper, herunder corticobasalt syndrom (CBS), hvor patienterne har bevægelsesforstyrrelser, frontal variant af Alzheimers sygdom (fvAD), hvor patienterne har adfærds-/udøvende funktionsforstyrrelser, logopenisk variant af primær progressiv afasi (lvPPA), hvor patienterne har sprogforstyrrelser, og posterior kortikal atrofi (PCA), hvor patienterne har synsforstyrrelser. Selv inden for det overordnede begreb hukommelse er der desuden en betydelig kompleksitet, som skal tages i betragtning ved den neuropsykologiske vurdering af AD-patienter. For eksempel tyder dårlige resultater ved øjeblikkelig erindring, forsinket erindring og forsinket genkendelse typisk på amnesi . Vanskeligheder ved øjeblikkelig og forsinket erindring, uden at der er nedsat præstation ved forsinket genkendelse, tyder imidlertid på problemer med leksikalsk adgang, en opgave, der er forbundet med en betydelig involvering af frontallappen .

For at vurdere, om APOE-genotype kan ændre den kognitive profil af AD-patienter, har en række undersøgelser anvendt neuropsykologiske vurderingsværktøjer – herunder kognitive screeningsværktøjer, såsom Mini-Mental State Examination (MMSE); korte neuropsykologiske test, såsom Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS-Cog), eller mere dybtgående neuropsykologiske test, såsom California Verbal Learning Test (CVLT) – i et forsøg på at udpege den potentielle divergens i kognitive underskud mellem APOE4+ og APOE4+-gener og APOE4+-gener. APOE4- AD-patienter . Interessant nok har de fleste af disse undersøgelser rapporteret, at APOE4+ AD-patienter har relativt mere udtalte hukommelsesunderskud end APOE4- AD-patienter , selv om nogle få undersøgelser ikke har fundet nogen sammenhæng mellem APOE-genotype og hukommelsesfunktion . Desuden har en række af disse undersøgelser også rapporteret, at APOE4- AD-patienter har relativt mere udtalte underskud på kognitive områder uden for hukommelsen, såsom eksekutiv funktion, visuospatiale evner og sprog, end APOE4+ AD-patienter , med en større effekt observeret hos yngre APOE4- vs. yngre APOE4+ AD-patienter . APOE4+ AD-patienter (Tabel 2).

Selv om disse undersøgelser benyttede forskellige metodologiske tilgange, var resultaterne generelt konsistente. For eksempel kombinerede Scheltens et al. fire store sandsynlige AD-kohorter ved hjælp af en neuropsykologisk afledt klyngeanalyse og fandt to forskellige grupper – en gruppe med nedsat hukommelse og en gruppe uden nedsat hukommelse, hvor den gruppe uden nedsat hukommelse primært bestod af yngre, APOE4- AD-patienter sammenlignet med den gruppe med nedsat hukommelse . Kim et al. rekrutterede 846 sydkoreanske patienter, der blev diagnosticeret med sandsynlig AD, og inddelte dem i tre grupper med hensyn til deres alder (< 65, 65-74 og ≥ 75 år). Forfatterne opdagede, at yngre (< 65 år gamle) APOE4- AD-patienter præsterede dårligere på opgaver vedrørende eksekutive funktioner sammenlignet med yngre APOE4+ AD-patienter, mens mellemliggende (65-74 år gamle) APOE3/4 AD-patienter præsterede dårligere på visuospatiale opgaver sammenlignet med mellemliggende APOE4/4 AD-patienter, og ældre (≥ 75 år gamle) APOE4/4 AD-patienter præsterede dårligere på verbal hukommelse sammenlignet med ældre APOE4- AD-patienter . Endelig sammenlignede Wolk et al. kognitive forskelle hos 67 APOE4+- og 24 APOE4-patienter, der blev diagnosticeret med mild AD og havde biomarkørprofiler i CSF, der var i overensstemmelse med AD . APOE4+ AD-patienter klarede sig dårligere med hensyn til hukommelsesfastholdelse, mens APOE4- AD-patienter var mere svækkede ved test af arbejdshukommelse, eksekutive funktioner og leksikalsk adgang, men ikke ved konfrontatorisk navngivning.

Disse resultater tyder på, at AD-patienter sandsynligvis divergerer i deres kognitive præsentationer baseret på deres APOE-genotype, med APOE4+ AD-patienter, der præsenterer relativt mere udtalte amnestiske underskud end APOE4- AD-patienter, og APOE4- AD-patienter, der præsenterer relativt flere ikke-hukommelsesunderskud end APOE4+ AD-patienter. Denne konklusion er også i overensstemmelse med den rapporterede observation, at AD-patienter med atypiske fænotyper, såsom CBS, fvAD, lvPPA og PCA, er mindre tilbøjelige til at være APOE4-bærere .

Interessant nok er besiddelse af APOE4-allelen også blevet forbundet med nedsat hukommelsespræstation hos ikke-demente ældre personer , såvel som med øget forekomst af amnestisk MCI i forhold til ikke-amnestisk MCI . Dette tyder på, at besiddelse af APOE4-allelen kan give øgede hukommelsesunderskud i hele kontinuummet fra aldring til AD, selv om det skal bemærkes, at APOE4-bærere også har vist sig at have en øget risiko for at udvikle flere ikke-AD-demenssygdomme, herunder vaskulær demens (VaD) , Lewy body demens (LBD) og frontotemporal demens (FTD) , som ofte ikke har en overvejende amnestisk fænotype.

APOE4+ AD-patienter har mere atrofi i den mediale temporallap end APOE4- AD-patienter

De kognitive underskud, der observeres hos AD-patienter, er et direkte resultat af de patologiske abnormiteter, der opstår i patientens hjerne i løbet af sygdomsforløbet. AD-patologi er karakteriseret ved den karakteristiske ophobning af Aß-holdige amyloide plaques og hyperfosforylerede tau-holdige neurofibrillære tangles (NFT’er). Amyloidplakater er ekstracellulære og ophobes i hjernen på en ret diffus måde, der typisk starter i neocortex (Thal fase 1), efterfulgt af entorhinal cortex, hippocampus og insulær cortex (Thal fase 2) og til sidst ophobes i subkortikale regioner såsom basal forhjernen og hjernestammen (Thal fase 3-5) . På den anden side er NFT’er intracellulære og akkumuleres i hjernen på en mere lokaliseret og regionalt bevaret måde, idet de typisk først forekommer i de transentorhinale og entorhinale cortex-regioner (Braak-faser I-II), efterfulgt af hippocampus og de tilstødende neokortikale regioner (Braak-faser III-IV) og til sidst akkumuleres i resten af neocortex (Braak-faser V-IV) . Det tredje vigtige patologiske træk ved Alzheimers sygdom er “hjerneatrofi”, målt ved volumetrisk reduktion eller kortikal udtynding, som observeres ved magnetisk resonansbilleddannelse (MRI). Generelt har det vist sig, at den atrofi, der observeres i hjernen hos AD-patienter, følger samme regionale forløb som NFT’er, idet de første tegn på volumetrisk tab observeres i den mediale temporallap i MCI-fasen, efterfulgt af de neokortikale dele af temporallappen, derefter parietallappen og til sidst frontallappen i løbet af MCI- og AD-progressionen . Ud over disse tre karakteristiske træk ved AD-patologi omfatter andre vigtige patologiske hændelser, der også forekommer i løbet af sygdomsforløbet, neuroinflammation, mangler i cellestofskiftet, kolinerge dysfunktioner, aberrant netværksaktivitet og cerebrovaskulær patologi .

Med hensyn til APOE-genotypens indvirkning på AD-patologi beskriver de mest overbevisende resultater, der er offentliggjort til dato, de forskellige regionale mønstre af hjerneatrofi, der er observeret hos APOE4+ vs. APOE4- AD-patienter. Mens et par undersøgelser ikke har observeret nogen forskelle i hjernevolumen eller kortikaltykkelse mellem APOE4+- og APOE4- AD-patienter, har langt størstedelen af de undersøgelser, der hidtil har undersøgt dette emne, fundet, at APOE4+ AD-patienter har større volumetrisk tab eller kortikal udtynding i den mediale temporallap end APOE4- AD-patienter, og mange rapporterer, at APOE4+- og APOE4- AD-patienter har større volumentab eller kortikal udtynding i den mediale temporallap end APOE4- AD-patienter. APOE4- AD-patienter udviser volumetriske fald i specifikke strukturer i den mediale temporallap, såsom hippocampus , amygdala og entorhinal cortex . Desuden rapporterede mange af disse undersøgelser også, at APOE4- AD-patienter har større volumetrisk tab eller kortikal udtynding i deres frontallapper og parietallapper end APOE4+ AD-patienter (tabel 3).

Væsentligt er, at en række af disse undersøgelser bemærkede en direkte sammenhæng mellem de regionale hjerneatrofimønstre, som de observerede mellem APOE4+ vs. APOE4- AD-patienter og de forskelle i kognitiv profil, som de observerede hos disse samme patienter . For eksempel analyserede forfatterne i Scheltens et al.s undersøgelse også MRI-data fra deres fire store sandsynlige AD-kohorter og observerede, at der i deres gruppe uden hukommelsessvækkelse, som var beriget med APOE4- AD-patienter, var mindre tab af hippocampal volumen og mere tab af volumen i den bageste cortex end i den gruppe med hukommelsessvækkelse . Og i Kim et al. undersøgelse målte forfatterne kortikal udtynding ved hjælp af MRI hos deres 846 sydkoreanske sandsynlige AD-patienter og fandt, at der hos de yngre (< 65 år gamle) APOE4- AD-patienter, som klarede sig dårligere på opgaver vedrørende eksekutive funktioner, var øget bilateral kortikal udtynding i deres laterale frontale, mediale frontale og perisylvian områder sammenlignet med de yngre APOE4- AD-patienter, mens der hos de ældre (≥ 75 år) APOE4+ AD-patienter, som klarede verbale hukommelsesopgaver dårligere, var en øget bilateral kortikalt udtynding i deres mediale temporale områder sammenlignet med de ældre APOE4- AD-patienter . Endelig anvendte forfatterne i Wolk et al.s undersøgelse MRI til at måle hjernevolumen og kortikaltykkelse hos deres milde AD-patienter og fandt, at APOE4+ AD-patienter, som klarede sig dårligere med hensyn til hukommelsesfastholdelse, udviste større tab af hippocampal volumen end APOE4- AD-patienter, mens APOE4- AD-patienter, som klarede sig dårligere med hensyn til arbejdshukommelse, eksekutiv funktion og leksikal adgang, udviste mindre kortikaltykkelse i deres overlegne parietallobulus, precuneus og angulær gyrus end APOE4+ AD-patienter.

APOE4+ AD-patienter synes ikke at have højere Aß-niveauer end APOE4- AD-patienter

Som nævnt ovenfor menes den regionale hjerneatrofi, der observeres hos AD-patienter, at være et direkte resultat af den tau-akkumulering, der gradvist opstår i neuroner inden for disse hjerneområder. Og det antages, at denne tau-akkumulering og den regionale udvikling af NFT’er sandsynligvis sker nedstrøms for den Aß-akkumulering/amyloidplakdeponering, der begynder tidligt i AD-patogenesen. På baggrund af disse oplysninger er det vigtigt at afgøre, om præsentationen af disse to karakteristiske patologier også er heterogen hos APOE4+- og APOE4- AD-patienter, og hvordan denne præsentation kan være relateret til de forskelle i hjerneatrofi og kognitive underskud, der observeres hos disse patienter. Hvad angår Aß, er det veldokumenteret, at personer, der er bærere af APOE4-allelen, ophober Aß i hjernen i en tidligere alder end ikke-bærere, og at dette sker lang tid før AD bryder ud. For eksempel viste en metaanalyse fra 2015 af Jansen et al., at når APOE4/4-bærere bliver 40 år gamle, vil omkring 15 % af dem allerede være positive for cerebral Aß (som påvist ved PET eller CSF), mens denne tærskel først nås i 55-årsalderen for APOE3/4-bærere og 65-årsalderen for APOE3/3-bærere . Det er imidlertid blevet påvist, at Aß-niveauerne har nået et plateau før den kliniske diagnose af AD , så eventuelle forskelle i Aß-niveauerne i forbindelse med APOE-genotypen forventes ikke at være så dramatiske, når en patient konverterer til AD, som det er tilfældet i den lineære fase af Aß-akkumulationen. Af denne grund er det måske ikke overraskende, at den håndfuld undersøgelser, der har sammenlignet Aß-niveauerne hos APOE4+- og APOE4- AD-patienter, har vist modstridende resultater, idet nogle undersøgelser rapporterer om øgede Aß-niveauer i hjernen hos APOE4+ AD-patienter sammenlignet med APOE4- AD-patienter , nogle rapporterer om ingen ændringer i Aß-niveauerne mellem disse to grupper , og nogle rapporterer om faldende Aß-niveauer i hjernen hos APOE4+ AD-patienter sammenlignet med APOE4- AD-patienter (tabel 4).

Hvis man ser nærmere på disse undersøgelser, er det vanskeligt at udtale sig entydigt om, hvordan APOE-genotypen præcist påvirker Aß-niveauet eller fordelingen af amyloidplakater i hjerner hos AD-patienter. For eksempel anvendte undersøgelserne af Drzezga et al. (32 patienter med moderat AD) , Rowe et al. (53 patienter med mild AD) og Lehmann et al. (52 patienter med sandsynlig AD) hver især Pittsburgh Compound B (PIB) PET-analyse på alders- og kognitionsmatchede AD-patienter, som blev bekræftet at være Aß-positive, men hver undersøgelse nåede frem til en anden konklusion om de relative niveauer af Aß hos APOE4+ vs. APOE4- AD-patienter. Måske vil fremtidigt arbejde om dette emne afsløre mere regionsspecifikke forskelle i, hvordan Aß er fordelt i hjernen hos APOE4+- og APOE4- AD-patienter. Dette antydes af Lehmann et al.s undersøgelse, hvor det observerede fald i Aß hos APOE4+ AD-patienter primært var lokaliseret til de højre laterale frontotemporale regioner af hjernen .

Det er naturligvis også vigtigt at bemærke, at amyloide plaques kun er én manifestation af Aß-patologi, der kan forekomme i hjernen. Aß kan også ophobes i arteriernes vægge (cerebral amyloid angiopati; CAA) eller inde i neuroner (intraneuronalt Aß). Det er interessant, at flere undersøgelser har rapporteret, at APOE4+ AD-patienter har en hyppigere CAA-komorbiditet end APOE4- AD-patienter . Hvad angår intraneuronalt Aß, har en undersøgelse vist, at post mortem-hjerner fra APOE4+ AD-patienter har højere niveauer af intraneuronalt Aß end hjerner fra APOE4- AD-patienter, men der er behov for langt flere undersøgelser, før der kan fremsættes endelige udtalelser om dette emne.

APOE4+ AD-patienter synes at udvikle mere tau-patologi i deres mediale temporallap end APOE4- AD-patienter

Som med Aß har der været adskillige rapporter om, at APOE4-bærere har højere niveauer af tau-patologi end ikke-bærere før AD-udbruddet, selv om denne effekt på præklinisk tau-patologi ikke synes at være nær så robust som den er med APOE4’s virkninger på prækliniske Aß-niveauer. For eksempel i en undersøgelse, hvor Braak og kolleger analyserede obduceret hjernevæv specifikt fra personer, der nåede Braak stadie I (kun transentorhinal cortex) i en relativt ung alder (mindre end 47 år), rapporterede forfatterne en signifikant stigning i procentdelen af APOE4-bærere i denne gruppe (36 %) i forhold til procentdelen af APOE4-bærere i kontrolgruppen (16 %) . En senere, mere generaliseret obduktionsundersøgelse fra Braak og kolleger observerede også, at kvinder, der var APOE4-bærere, opfyldte kriterierne for Braak-stadie II (entorhinal cortex) og III (hippocampus) 3 år tidligere end ikke-bærere . Flere nyere undersøgelser har også rapporteret om en kvindedominerende effekt af APOE-genotypen på tau-niveauerne forud for AD-diagnosen . I hver af disse undersøgelser rapporterede forfatterne, at APOE4-besiddelse øger CSF-tau-niveauerne specifikt hos kvindelige APOE4-bærere, og to af undersøgelserne rapporterede, at denne APOE4-associerede effekt på CSF-tau-niveauerne kun var til stede, når kvinderne var positive for Aß-patologi .

Med hensyn til APOE4+ vs. APOE4- AD-patienter synes tau-patologi også at være forskellig i henhold til APOE-genotype, selv om de primære forskelle her synes at dreje sig om det regionale mønster af NFT-fordeling i modsætning til de samlede niveauer (tabel 5). For eksempel har Murray et al. rapporteret, at når AD-obduktionstilfælde blev opdelt i tre forskellige grupper baseret på det regionale mønster af den observerede NFT-patologi (“hippocampal-sparende”, “typisk” og “limbisk dominerende”), var der en tendens til færre APOE4-bærere i “hippocampal-sparende” AD-gruppen, og der var signifikant flere sent indsatte (over 65 år ved diagnosen) APOE4-bærere i forhold til ikke-bærere i “limbisk dominerende” AD-gruppen . Selv om det i en nyere undersøgelse ikke lykkedes at gentage dette resultat i et sæt af AD-autopsitilfælde beriget for atypisk præsentation (hvor APOE4-bærere var underrepræsenteret), synes der at være en tendens (p = 0,0992) til flere APOE4-bærere blandt “limbisk prædominante” AD-tilfælde og færre APOE4-bærere blandt “hippocampus-besparende” AD-tilfælde . Interessant nok rapporterede en nyere opfølgende artikel af Murray og kolleger også, at APOE4+ “typiske” AD-patienter sammenlignet med APOE4- “typiske” AD-patienter har mere NFT-patologi i deres nucleus basalis af Meynert (nbM), den vigtigste kilde til kolinerge innervation i hjernen .

For at undersøge denne sammenhæng mellem APOE-genotype og tau-patologi hos levende individer er forskere begyndt at anvende nyligt udviklede tau PET-billeddannelsesligander til at sammenligne tau-niveauer i APOE4+ vs. APOE4- AD-patienter. For eksempel fandt en lille undersøgelse af Ossenkoppele et al. ved hjælp af 18F-AV-1451 tau PET-ligand i 20 personer diagnosticeret med MCI eller AD øget optagelse af PET-liganden i bilateral medial temporal og højre temporoparietal cortex hos APOE4+ patienter sammenlignet med APOE4- patienter . Og i en undersøgelse af Whitwell et al., der anvender 18F-AV-1451 til at undersøge tau-aflejring hos 62 amyloid-positive AD-patienter med en blanding af typiske og atypiske AD-præsentationer, adskilte forfatterne deres forsøgspersoner i tre grupper (ECLo/CLo, ECLo/CHi og ECHi/CHi) på grundlag af den mængde tau-aflejring, de observerede i den entorhinale cortex (EC) sammenlignet med hele cortex (C) . Forfatterne fandt, at APOE4-frekvensen var signifikant lavere i ECLo/CHi-gruppen, hvilket tyder på, at APOE4- AD-patienter har mindre relativ tau-akkumulering i den entorhinale cortex-region end APOE4+ AD-patienter i forbindelse med høj kortikal tau-belastning. Endelig rapporterede forfatterne i en undersøgelse af Mattsson et al., der også anvendte 18F-AV-1451 tau PET-liganden, igen på en blandet gruppe af MCI- og AD-patienter (65 patienter i alt), en øget tau-belastning i den entorhinale cortex (i forhold til hele cortex) hos APOE4+ patienter sammenlignet med APOE4- patienter, mens tau-belastningen i de parietale og occipitale lobes var højere hos APOE4- patienter sammenlignet med APOE4+ patienter .

For at det skal være klart, er disse undersøgelser af tau-patologi hos APOE4+ vs. APOE4- AD-patienter stadig noget foreløbige, og der er behov for yderligere arbejde for at kunne besvare dette spørgsmål med sikkerhed. Specifikt er der behov for yderligere tau PET-billeddannelsesligandundersøgelser i rene AD-populationer og med større stikprøvestørrelser. Som det er tilfældet med de andre undersøgelser om dette emne, skal der også foretages analyser af specifikke undergrupper med hensyn til alder, køn og forfædres baggrund. På baggrund af disse tidlige resultater ser det imidlertid ud til, at APOE4+ AD-patienter kan have relativt flere NFT’er i den mediale temporallap, især i den entorhinale cortex, mens APOE4- AD-patienter kan have flere NFT’er i andre kortikale regioner, f.eks. i frontallappen og parietallappen.