Apolipoprotein E2-genotype er forbundet med en 2-dobbelt forøgelse af forekomsten af type 2-diabetes mellitus: Results from a Long-Term Observational Study

Abstract

Baggrund. Apolipoprotein E (APOE)-polymorfismer er forbundet med kardiovaskulær (CV) sygdom, men dets interaktion med type 2 diabetes mellitus (T2DM) langtidsforekomst er ukendt. Vi undersøgte sammenhængen mellem APOE-genotype og langtids (i) CV-hændelser og (ii) T2DM-incidens i en sydeuropæisk primærforebyggelseskohorte. Metoder. Vi vurderede individuelle APOE-genotyper hos i alt 436 patienter, der blev fulgt på en lipidklinik, med en 15-årig medianopfølgningstid. Vi indsamlede data om større CV-hændelser (CV-død, myokardieinfarkt og slagtilfælde) og T2DM-udvikling. Resultater. Der blev ikke fundet nogen forskelle med hensyn til forekomsten af større CV-hændelser blandt de forskellige APOE-genotyper. Efter udelukkelse af 39 patienter med en forhistorie af T2DM viste APOE2-bærere imidlertid en højere forekomst af T2DM i løbet af opfølgningen (42,2 %) end APOE3- (27,1 %) og APOE4- (28,7 %) bærere. Den alders-, køns-, triglycerid- og statinbrug-justerede OR for T2DM-forekomst hos APOE2-bærere var 1,8 (95%CI 1,1-2,9, p=0,03) sammenlignet med APOE3-wildtype. For at tage stilling til statiners rolle som en forstyrrende faktor analyserede vi T2DM-incidensen hos statinbehandlede patienter. Statin-behandlede APOE2-bærere havde også en højere T2DM-incidens (57,9 %) sammenlignet med APOE3-homozygoter (31,6 %) og APOE4-bærere (32,5 %). Efter justering for forvirrende faktorer udviste APOE2-bærere på statiner en lignende dobbelt stigning i T2DM-risikoen sammenlignet med APOE3-homozygoter (OR 2,1, 95%CI 1,1-4,0, p=0,03). Konklusion. Vores resultater tyder på en fordoblet stigning i T2DM-forekomsten hos APOE2-bærere. Dette kan give anledning til en specifik opfølgning på glukosedysmetabolisme, som kan være skræddersyet på APOE-genotypen.

1. Indledning

Kardiovaskulær sygdom (CV) er fortsat den førende årsag til sygelighed og dødelighed i de udviklede lande, på trods af konsekvente forbedringer i resultaterne . CV-risikoen påvirkes af miljømæssige og genetiske faktorer, som apolipoprotein E (APOE) . APOE, der er placeret på kromosom 19, er et polymorft glykoprotein, der spiller en multifunktionel rolle i lipidmetabolismen . Det er afgørende for dannelsen af chylomikroner, VLDL (Very Low Density Lipoproteins) og HDL (High Density Lipoproteins), og det er også involveret i transporten af kolesterol fra de perifere væv til leveren . APOE-genet har tre alleler (E2, E3 og E4), der giver 6 forskellige genotyper (E2/2, E2/3, E2/4, E3/3, E3/4 og E4/4) . APOE-lokusset er i årevis blevet identificeret som et modtageligt locus for koronar hjertesygdom (CHD), selv om resultaterne af epidemiologiske undersøgelser, der undersøger denne sammenhæng, er inkonsistente .

Historisk set er APOE4-bærere blevet beskrevet som værende udsat for en højere risiko for (i) at udvikle CHD, (ii) at blive underkastet koronar revaskulariseringsprocedurer og (iii) at dø af CHD . På det seneste har nogle data ikke kunnet reproducere sådanne sammenhænge, men nyere dokumentation understøtter E4-allelens rolle som en risikofaktor for CHD . Desuden er der uenighed om disse polymorfismers indvirkning på prævalensen af type 2-diabetes mellitus (T2DM) . Det er interessant, at den langsigtede forekomst af T2DM i henhold til de forskellige APOE-genotyper aldrig er blevet evalueret på en prospektiv måde. Vores gruppe har tidligere vist, at APOE4-bærere blev henvist til en specialiseret lipidklinik i en yngre alder (44,2 ± 14,7 år) sammenlignet med ikke-APOE4-bærere (50,6 ± 13,8 år) (p<0,001) . I denne undersøgelse havde vi til formål at undersøge virkningen af APOE-genotypen på langsigtede (i) CV-udfald og (ii) T2DM-forekomst i en sydeuropæisk kohorte af patienter.

2. Materiale og metoder

2.1. Undersøgelsesdesign og population

Vi gennemførte en enkeltcenterundersøgelse, der prospektivt inkluderede 691 konsekutivt indlagt og fulgt i et tertiært hospital specialiseret dyslipidæmiambulatorium mellem januar 1994 og oktober 2007. Alle patienter blev henvist til konsultation af deres primære læge eller af andre specialister på hospitalet på grund af en markant unormal, svært kontrollerbar lipidprofil eller på grund af mistanke om familiær dyslipidæmi. Der blev ikke givet nogen formelle anbefalinger om, hvilken type medicin der skulle anvendes for at nå lipidmålet. Der blev ikke taget hensyn til APOE-genotyper ved terapeutiske beslutninger vedrørende lipidsænkende lægemidler, da genotypningen udelukkende blev udført med et undersøgelsesformål . Patienter med familiær hyperkolesterolæmi (HeFH), som ikke blev genotypet og med en tidligere historie af CV-hændelser, blev udelukket. Patienterne blev fulgt i en median (interkvartil interval (IQR)) på 15 (12-17) år; alle patienter havde mere end 10 års opfølgning. Kun 3 patienter (0,7 %) gik tabt til opfølgning.

Undersøgelsen blev godkendt af den lokale institutionelle bestyrelse, og alle patienter gav informeret samtykke.

2.2. Vurdering af risikofaktorer

Baseline, demografiske og kliniske variabler indsamles, herunder alder på henvisningstidspunktet, køn, T2DM, rygerstatus og alkoholforbrug. Diabetes blev defineret som fasteglukose ≥3,3 mmol.L-1 eller brug af hypoglykæmiske lægemidler. Hypertension blev defineret som systolisk blodtryk (BP) ≥140 mmHg og/eller diastolisk BP ≥90 mmHg eller aktuel antihypertensiv behandling. Nuværende rygning (≥1 cigaret om dagen) og alkoholindtagelse (>2 enheder alkoholholdige drikkevarer om dagen) blev defineret. Ved den første konsultation blev der indhentet flere baseline-laboratorievariabler, og en komplet lipidprofil blev analyseret ved hjælp af standardteknikker i 12-timers fastende blodprøver, herunder totalkolesterol (TC), HDL, LDL, triglycerider, apolipoprotein (apo) A og apoB samt lipoprotein (Lp) (a)-niveauer .

2,3. DNA-ekstraktion og APOE-genotypering

DNA blev ekstraheret fra fuldblodsprøver i henhold til standardprocedurer. Genomisk DNA fra disse prøver blev analyseret for APOE-polymorfismer (rs7412 og rs429358) ved hjælp af polymerasekædereaktion og omvendt hybridisering. Nærmere oplysninger om DNA-sekventeringsvurderingen af APOE-genotypen er blevet offentliggjort andetsteds . ApoE-koncentrationer blev målt ved nefelometri.

2.4. Definition af begivenheder

Alle deltagere blev fulgt op gennem journaltilknytning med det nationale sundhedsregister og Sundhedsdataplatformen (PDS). Det primære endepunkt var en sammensætning af CV-dødelighed, MI og slagtilfælde. MI blev defineret som akut myokardiebeskadigelse med kliniske tegn på akut myokardieiskæmi og med påvisning af en stigning/eller et fald i cardiac troponinværdierne med mindst én værdi over 99. percentil øvre referencegrænse og mindst én af følgende: (i) symptomer på myokardieiskæmi, ii) nye iskæmiske EKG-forandringer, iii) udvikling af patologiske Q-bølger, iv) billeddiagnostiske tegn på nyt tab af levedygtigt myokard eller ny regional vægbevægelsesanormalitet i et mønster, der er i overensstemmelse med iskæmisk ætiologi, v) identifikation af en koronar trombe ved angiografi . Slagtilfælde blev defineret som en akut episode af fokal eller global neurologisk dysfunktion forårsaget af hjerne, rygmarv eller retinal vaskulær skade som følge af blødning eller infarkt . CV-død blev defineret som død som følge af en akut MI, pludselig hjertedød, død som følge af hjertesvigt, død som følge af slagtilfælde, død som følge af CV-procedurer, død som følge af CV-blødning og død som følge af andre CV-årsager . Det sekundære endepunkt var T2DM-forekomst.

2,5. Statistisk analyse

Allelfrekvenser blev bestemt ved hjælp af genoptællingsmetoden. Hardy-Weinberg-ligevægt for fordelingen af genotypen blev udført. Kontinuerlige variabler blev udtrykt som gennemsnit ± SD. Median og IQR blev anvendt, hvis fordelingen ikke var normal, vurderet ved hjælp af Kolmogorov-Smirnov-testen. Envejs ANOVA for normale variabler og Kruskal Wallis-testen for ikke-normale variabler blev anvendt til sammenligninger mellem grupper. Kategoriske variabler blev præsenteret som procenter og blev sammenlignet ved hjælp af chi-square eller Fisher’s exact test.

Antal af patienter i nogle individuelle genotypegrupper var for lille til at understøtte gruppesammenligninger; derfor, og på samme måde som i flere andre rapporter, sammenlignede vi patienter med en eller flere kopier af E4-allelen (APOE4-bærere) eller med en eller flere kopier af E2-allelen (APOE2-bærere) med dem uden (APOE3-homozygoter) . Som i mange andre undersøgelser af denne art blev otte personer med E4/2-genotypen udelukket fra de efterfølgende analyser, fordi E2- og E4-allelerne foreslås at have modsatrettede virkninger på risikoen for CHD . CV-risikoen blev undersøgt i forhold til APOE-allelerne først i en ujusteret model, efterfulgt af justering for alder, køn, hypertension (ja eller nej), diabetes mellitus (ja eller nej), rygerstatus (nuværende, ikke-ryger) og statinbehandling (ja eller nej). Deltagerne blev censureret på tidspunktet for den første forekomst af CV-hændelse, død eller tidspunktet for den sidste opfølgning. T2DM blev også undersøgt i forhold til APOE-alleler først i en ujusteret model, efterfulgt af justering for alder, køn, statinbehandling (ja eller nej) og triglycerider. Deltagerne blev censureret på tidspunktet for diagnosticering af T2DM, død eller tidspunktet for den sidste opfølgning. Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af SPSS 24.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA) med signifikansniveauet sat til p<0,05.

3. Resultater

3.1. Patientpopulation

Vi inkluderede 444 kaukasiske patienter (259 mænd og 185 kvinder) af sydeuropæisk afstamning, som blev genotypebestemt. Frekvenserne af E2-, E3- og E4-alleler var henholdsvis 7,9, 78,5 og 13,6 % (tabel 1). Samlet set, efter at personer med E4/2-genotypen var udelukket, var 283 ud af 436 patienter APOE3-homozygoter (64,9 %), 102 var APOE4-bærere (23,4 %) og 51 var APOE2-bærere (11,7 %). Fordelingen af APOE-allelerne var i Hardy-Weinberg-ligevægt. Der blev ikke fundet nogen signifikante forskelle mellem kønnene med hensyn til fordelingen af allelerne.

APOE-grupperne blev sammenlignet med hensyn til demografiske, kliniske og laboratorievariabler (tabel 2 og 3). Ved baseline blev der ikke fundet nogen forskelle med hensyn til køn, vægt, rygevaner og alkoholforbrug. Selv om de gennemsnitlige blodtryksværdier lå inden for normalområdet blandt grupperne, var hypertension mindre udbredt hos APOE4-bærere, men uden at nå statistisk signifikans (APOE4: 38,2 % vs. APOE2: 52,9 % og APOE3: 49,1 %, p=0,11). I modsætning hertil havde APOE2-bærere en numerisk højere prævalens af T2DM (APOE2: 11,8 % vs. APOE3: 8,8 % og APOE4: 7,8 %, p=0,72).

Med hensyn til lipidprofilen var LDL, triglycerider, ApoE og ApoB signifikant forskellige mellem grupperne (Figur 1). APOE2-bærere havde lavere LDL (APOE2: 3,3 (2,6-4,5) vs. APOE3: 4,1 (3,0-4,9) og APOE4: 4,0 (3,0-5,3) mmol.L-1, p=0.04) og ApoB-niveauer (APOE2: 3,1 (2,4-3,7) vs. APOE3: 3,8 (3,1-4,5) og APOE4: 3,5 (3,0-3,9) mmol.L-1, p<0,001). I modsætning hertil var triglyceriderne markant højere hos APOE2-bærere sammenlignet med de resterende grupper (APOE2: 8,7 (5,5-13,5) vs. APOE3: 5,2 (3,2-8,8) og APOE4: 4,5 (2,8-11,0) mmol.L-1, p<0,001). Som forventet blev der fundet lavere ApoE-koncentrationer hos APOE4-bærere (APOE4: 0,11 (0,09-0,16) vs. APOE2: 0,20 (0,15-0,33) og APOE3: 0,14 (0,11-0,18) mmol.L-1, p<0,001).

Figur 1

Der blev ikke fundet nogen forskelle med hensyn til brug af aspirin, angiotensin-konverterende enzymhæmmere, angiotensinreceptorblokkere, betablokkere eller calciumkanalantagonister mellem grupperne. Med hensyn til tidligere brug af antidyslipidæmiske lægemidler blev statiner hyppigere brugt hos APOE3 homozygoter sammenlignet med APOE2- og APOE4-bærere (APOE3: 63,3 %, højere end APOE2: 47,1 % og APOE4: 47,1 %, p=0,005).

3.2. APOE-genotype og CV-udfald på lang sigt

Patienterne blev fulgt i en medianperiode på 15 (IQR 12-17) år. I løbet af denne periode indtraf det primære endepunkt hos 42 (9,6 %) af de 436 forsøgspersoner, herunder 19 (4,4 %) MI og 16 (3,7 %) slagtilfælde. 7 patienter (1,6 %) havde CV-død som deres første begivenhed. Mediantiden (IQR) til den første hændelse var 7 (4-11) år. Der blev ikke fundet nogen forskelle med hensyn til det primære endepunktsincidens ved opfølgningen blandt APOE4-bærere (8,8 %, ujusteret OR 0,9, 95 %CI 0,4-1,9, p=0,82) eller APOE2-bærere (9,8 %, ujusteret OR 1,0, 95 %CI 0,4-2,5, p=0,95) i forhold til wild-type APOE3-bærere (9,9 %) (Figur 2(a)). Selv efter justering for alder, køn, forekomsten af traditionelle CV-risikofaktorer (T2DM, hypertension og rygning) og statinforbrug var der ingen sammenhæng mellem APOE-polymorfismer og primær endpointforekomst (OR 0,9, 95 %CI 0,3-3,1, p=0,89 og 1,3, 95 %CI 0,5-3,3, p=0,62 for henholdsvis APOE2- og APOE4-bærere sammenlignet med APOE3-homozygoter).

(a) CV-dødelighed, MI og slagtilfælde

(b) T2DM-incidens

(a) CV-dødelighed, MI og slagtilfælde
(b) T2DM-incidens

Figur 2

3.3. APOE-genotype og T2DM-incidens

Efter at have bemærket, at baselineprævalensen af T2DM var numerisk højere hos APOE2-bærere, bestemte vi T2DM-incidensen i de forskellige APOE-polymorfismer. Alle patienter, der havde en forhistorie med T2DM (n = 39, 8,4 %), blev udelukket, og T2DM-incidensen ved opfølgningen blev bestemt hos 390 patienter (hos 7 patienter var det ikke muligt at bestemme T2DM-status ved opfølgningen). T2DM var højere hos APOE2-bærere (n = 19, 42,2 %) end hos APOE3- (n = 70, 27,1 %) og APOE4-bærere (n = 27, 28,7 %). I den ujusterede analyse var T2DM-incidensen højere hos APOE2-bærere end APOE3-homozygoter (OR 1,8, 95%CI 1,1-2,9, p=0,03) (Figur 2(b)). Efter justering for alder, køn, triglycerider og statinbrug fandt vi en 1,8-dobbelt forekomst hos APOE2-bærere (OR 1,8, 95%CI 1,1-3,1, p=0,03) sammenlignet med APOE3-wildtypebærere. Med hensyn til APOE4-bærere fandt vi ikke en signifikant forskel i T2DM-incidens sammenlignet med APOE3 (OR 1,2, 95%CI 0,8-1,8, p=0,47), selv efter justering for de samme variabler (OR 1,3, 95%CI 0,9-2,5, p=0,13).

Da statiner kan spille en vigtig rolle som en confounder i T2DM-incidens, estimerede vi også andelen af patienter på statiner (n = 222), der udviklede T2DM. Vi fandt, at APOE2-bærere under statinbehandling havde en numerisk højere forekomst af T2DM (57,9 %) sammenlignet med APOE3-homozygoter (31,6 %) og APOE4-bærere (32,5 %). I modsætning hertil blev der hos patienter uden statiner, men under andre lipidsænkende lægemidler (n = 35) ikke fundet nogen forskelle med hensyn til T2DM-incidensen i de forskellige APOE-genotyper (APOE2: 44,4 % vs. APOE3: 35,7 % vs. APOE4: 58,3 %, p = 0,58). Statinbehandlede APOE2-bærere udviste en højere forekomst af T2DM sammenlignet med APOE3 (alders-, køns- og triglyceridjusteret OR 2,1, 95 %CI 1,1-4,0, p=0,03). I modsætning hertil adskilte statinbehandlede APOE4-bærere sig ikke fra APOE3-homozygoter (alders-, køns- og triglyceridjusteret OR 1,3, 95%CI 0,7-2,4, p=0,42). Endelig blev der ikke fundet nogen forskelle i forekomsten af T2DM hos statinbehandlede APOE2-bærere sammenlignet med ikke-behandlede (alders-, køns- og triglyceridjusteret OR 1,9, 95%CI 0,6-5,7, p=0,27).

4. Diskussion

I denne undersøgelse fandt vi, at selv om APOE-genotype ikke var en prædiktor for langsigtede CV-hændelser, var der en signifikant interaktion mellem APOE-genotyper og T2DM langtidsforekomst, med en højere forekomst af langsigtet T2DM hos APOE2-bærere.

Og selv om effekten af APOE-genotyper på CV-udfald er inkonsekvent i litteraturen, synes E4-allelen at være forbundet med en lille stigning i CHD . I vores kohorte, efter justering for velkendte CV-risikofaktorer, forblev denne association ikke signifikant. Hændelsesfrekvensen i vores undersøgelse svarede til den, der blev observeret i en kohorte på 730 patienter i Baltimore Longitudinal Study of Aging med en gennemsnitlig opfølgningstid på 20 år for mænd og 13 år for kvinder: 4,9 % af patienterne fik en hjerteinfarkt og 1,0 % døde af CV-død . I modsætning til vores resultater observerede denne undersøgelse imidlertid, at APOE4-allelen øgede risikoen for koronare hændelser hos mænd (RR 2,9, 95%CI 1,8-4,5, p<0,001), men ikke hos kvinder (RR 0,9, 95%CI 0,4-1,9, p=0,62) . Blandt undersøgelser med kortere opfølgningsperioder er der fortsat uenighed om, hvorvidt APOE-genotype er forbundet med koronarrisiko eller ej. I en metaanalyse, der omfattede 17 undersøgelser, blev der observeret en lidt højere risiko for kighoste for APOE4-bærere (OR 1,06, 95 %CI, 0,99-1,13) og en 20 % lavere risiko for APOE2-bærere (OR 0,80, 95 %CI, 0,70-0,90) . Tilsvarende rapporterede en anden metaanalyse, der omfattede 22 undersøgelser, en højere risiko for MI for APOE4-bærere (OR 1,20, 95%CI, 1,08-1,34) og en lavere risiko for APOE2-bærere (OR 0,79, 95%CI, 0,70-0,91) sammenlignet med APOE3-bærere af vildtype . I den hidtil største prospektive kohorte (n = 22 169) var APOE-genotypen derimod ikke forbundet med CHD-risiko efter kontrol for en række CV-risikofaktorer, nemlig lipidprofil . APOE4 kan også være forbundet med en øget risiko for cerebrovaskulære iskæmiske hændelser .

Og selv om der ikke er nogen data om T2DM-forekomst i henhold til de forskellige APOE-polymorfismer, er der nogle skøn over T2DM-prævalensen, om end de er inkonsistente . I en metaanalyse, der kombinerer data fra 30 uafhængige tværsnitsundersøgelser (n = 13 620), havde APOE2-bærere oftere en forhistorie med T2DM (OR 1,18, 95%CI 1,02-1,35, p=0,023) . Desuden har nylige genomviddeassocieringsundersøgelser identificeret APOE som et nyt lokus for modtagelighed for T2DM . I vores undersøgelse var risikoen for at udvikle T2DM ved opfølgningen signifikant højere hos APOE2-bærere (42,2 %) end hos APOE3-bærere af vildtypen (27,1 %), efter justering for alder, køn, triglycerider og statinbrug (OR 1,8, 95%CI 1,1-3,1, p=0,03). Da prævalensen af T2DM i den portugisiske befolkning mellem 65 og 75 år er 23,8 % , er det også værd at bemærke den højere globale forekomst af T2DM i denne kohorte af patienter. Sandsynligvis står vi over for en befolkning med en høj til meget høj 10-års risiko for T2DM i henhold til FINnish Diabetes Risk SCore (FINDRISC) .

Sammenhængen mellem APOE-polymorfismer og T2DM er ikke klar. Tidligere var APOE4 forbundet med en progressiv stigning i fasteglukose og T2DM, sandsynligvis på grund af amyloidaflejring i bugspytkirtlernes øer . Forbindelsen mellem APOE2 og T2DM er også spekulativ. Selv om størstedelen af APOE2-homozygoter har normale eller endog lavere plasmakolesterolniveauer, har næsten alle APOE2-bærere forhøjede triglyceridniveauer som følge af nedsat hepatisk clearance af triglyceridrige lipoproteiner . En undersøgelse med humane APOE2- og APOE3-generstatningsmus viste, at APOE2-musene havde forhøjede fastende plasma-triglycerid- og insulinniveauer og udviste langvarig postprandial hyperlipidæmi . Det er vigtigt, at nedsat clearance af APOE2-holdige triglyceridrige lipoproteiner fra cirkulationen fører til øget postprandial lipidoptagelse af leukocytter, hvilket fremmer inflammation og kronisk lipidaflejring i fedtvæv . Kombinationen af forhøjet adipositet og inflammation øger modtageligheden for diætinduceret fedme hos APOE2-bærere og fremskynder udviklingen af hyperinsulinæmi og i sidste ende T2DM . Det er interessant, at patienter med heterozygote HeFH er blevet rapporteret som mindre sårbare over for T2DM . Desuden blev der fundet en omvendt dosisafhængig sammenhæng hos HeFH-personerne med LDL-receptor (LDLR)-negative mutationer, som havde en lavere T2DM-prævalens end bærere af defekte LDLR- eller apolipoprotein B-mutationer . En fælles vej i HeFH og statinbehandling – cellulær kolesteroloptagelse – kan spille en rolle i udviklingen af T2DM, måske fordi øgede intracellulære kolesterolniveauer er skadelige for pancreatisk betacellefunktion . Hvis intracellulær kolesteroloptagelse via LDLR udelukkende er involveret, ville det imidlertid kun forklare den hypotetiske beskyttelse mod diabetes hos HeFH-patienter med genetiske defekter, der påvirker LDLR-optagelsen . En anden hypotese er, at beskyttelsen ville være afhængig af de høje plasma LDL-kolesterolkoncentrationer, der er observeret i HeFH , hvilket afslører den mulige skadelige virkning af normale eller endog lavere niveauer af LDL-kolesterol hos APOE2-bærere.

Disse resultater kan have vigtige kliniske konsekvenser. Anerkendelsen af den højere risiko for udvikling af nyopstået T2DM hos APOE2-bærere kan føre til strategier for tidligere diagnosticering af glukoseintolerance med regelmæssige orale glukosebelastningstests og dermed tidligere diæt- og terapeutiske indgreb . Behandlingen af dyslipidæmi hos disse patienter bør også tages op til fornyet overvejelse . APOE-polymorfismer har ikke kun indflydelse på plasmalipidniveauerne, men også på deres respons på statinbehandling . Desuden er statinbehandling forbundet med en lille, men signifikant øget risiko for udvikling af T2DM . Pitavastatin synes at have en nul-effekt på glukosemetabolismen efter både kort- og langtidsbehandling og bør sandsynligvis foretrækkes frem for de andre hos patienter med en højere risiko for at udvikle T2DM . For at afbalancere stigningen i plasma-triglyceridniveauet og dets skadelige virkninger på inflammation kan man også overveje et lavere mål for triglyceridniveauet i overensstemmelse med de foreliggende anbefalinger for T2DM-patienter med hypertriglyceridæmi .

Denne undersøgelse har flere begrænsninger. For det første kan vi ikke udelukke, at svage associationer kan være blevet uopdaget på grund af manglende statistisk styrke på grund af den begrænsede stikprøvestørrelse og undersøgelsens design (observationel). Vi har dog en lang opfølgning med et højt antal begivenheder. For det andet er potentiel selektionsbias en anden iboende begrænsning af denne undersøgelse. Vores population blev udvalgt af læger i primærsektoren til opfølgning på en specialiseret lipidklinik og repræsenterer ikke et tværsnit af befolkningen som helhed. Desuden modtog de fleste af patienterne lipidsænkende behandling på inklusionstidspunktet, hvilket kan bidrage til fraværet af en sammenhæng mellem APOE og CV-risiko, da statiner kan udviske de forskellige risikoskalaer. Statiner er også forbundet med en lille, men signifikant stigning i risikoen for at udvikle T2DM; regressionsmodellen blev dog justeret for denne variabel. Endelig var vi heller ikke i stand til i vores analyse at justere for ny ordination af statiner eller statinbehandlingsvarighed i løbet af opfølgningen.

5. Konklusion

Sammenfattende blev der i en stor, prospektiv, sydeuropæisk kohorte af patienter med langtidsopfølgning ikke fundet nogen interaktion mellem APOE-genotyper og CV-udfald. Vi fandt imidlertid en alders-, køns-, triglycerid- og statinforbrugsjusteret 2-foldig T2DM-incidens hos APOE2-bærere. Dette kan give anledning til strategier for tidligere diagnosticering med regelmæssige orale glukosebelastningstests, bedre statinvalg med mindre diabetogene statiner og i sidste ende sigte mod lavere lipidniveauer i denne udvalgte gruppe.

Datatilgængelighed

De data, der anvendes til at understøtte resultaterne af denne undersøgelse, er inkluderet i artiklen.

Interessekonflikter

Forfatterne rapporterer ingen relationer, der kan opfattes som interessekonflikter.

Autors bidrag

Cátia Santos-Ferreira udtænkte undersøgelsen, deltog i udformningen af undersøgelsen, indhentede data og udførte den statistiske analyse. Rui Baptista udtænkte undersøgelsen, deltog i udformningen af undersøgelsen, indsamlede data og reviderede manuskriptet for vigtigt intellektuelt indhold. Manuel Oliveira-Santos deltog i udformningen af undersøgelsen og indsamlede data. Regina Costa deltog i udformningen af undersøgelsen og indsamlede data. José Pereira Moura udtænkte undersøgelsen, deltog i udformningen af undersøgelsen og reviderede manuskriptet for vigtigt intellektuelt indhold. Lino Gonçalves udtænkte undersøgelsen, deltog i udformningen af undersøgelsen og reviderede manuskriptet for vigtigt intellektuelt indhold. Alle forfattere læste og godkendte det endelige manuskript.

Anerkendelser

Denne undersøgelse blev støttet af tilskuddet POCI-01-0145-FEDER-032414.