Arginin vasopressin i avanceret vasodilaterende chok

Vasodilaterende chok er karakteriseret ved lavt arterielt blodtryk på grund af betydeligt nedsat systemisk vaskulær modstand.1 Selv om sepsis og kardiovaskulær kirurgi, der kræver kardiopulmonal bypass, er de hyppigste årsager,2 kan massiv vasodilatation skyldes chok af enhver oprindelse.1

En passende behandling omfatter specifik behandling af den underliggende sygdom, genoplivning af volumen og brug af vasopressormidler til at genoprette det arterielle blodtryk.3 I øjeblikket er katekolaminer de klinisk anvendte vasopressormidler, der er det foretrukne middel til at understøtte det arterielle blodtryk og sikre tilstrækkelig organperfusion. Desværre er udvikling af adrenergisk hyposensitivitet med tab af katekolaminpressoreffekter en frygtet komplikation i avancerede tilstande af vasodilaterende chok.4 Progressivt stigende katekolaminbehandling indgår ofte i en ond cirkel af alvorlige bivirkninger, hvilket resulterer i en fortsat klinisk forværring, der nødvendiggør yderligere katekolaminoverskud. I disse situationer nærmer dødeligheden sig 100 %.5 Derfor ville vasopressormidler, der er i stand til at stabilisere den kardiokirculatoriske funktion i situationer med overskud af katekolamin, være til stor gavn.

Arginin vasopressin (AVP) er et potent endogent vasopressorhormon fra neurohypofysen. Case reports og små kliniske forsøg har vist, at kontinuerlig infusion af AVP kan vende hypotension i katekolaminresistent vasodilatorisk shock.6-8 Desværre ved man kun lidt om mulige bivirkninger af AVP, der anvendes til denne indikation. Især gastrointestinal hypoperfusion, som er en almindelig komplikation ved alvorlig kritisk sygdom, kan forværres af AVP.9

Derfor udførte vi en prospektiv, randomiseret, kontrolleret undersøgelse for at evaluere forskelle i hæmodynamisk respons og organfunktioner hos patienter med avanceret vasodilatatorisk shock, der enten fik en kombineret infusion af AVP og noradrenalin (NE) eller NE alene.

Metoder

Undersøgelsesprotokollen blev godkendt af den etiske komité ved Leopold Franzens Universitet i Innsbruck. Undersøgelsen blev udført på afdelingen for almen og kirurgisk intensivmedicin, som er ansvarlig for 23 intensivmedicinske senge placeret på to separate afdelinger på et universitetsundervisningshospital.

Patienter

Fra februar 2001 til april 2002 blev 48 kritisk syge patienter, der led af vasodilatatorisk chok i forbindelse med kardiovaskulær kirurgi eller som følge af det systemiske inflammatoriske responssyndrom, både med og uden sepsis10 , med et gennemsnitligt arterielt tryk (MAP) <70 mm Hg trods tilstrækkelig volumenoplivning, og med NE-behov på over 0,5 μg – kg-1 – min-1 , prospektivt optaget. Alle patienter blev invasivt overvåget, bl.a. ved hjælp af et pulmonalarteriekateter. Volumengenoplivning blev udført i overensstemmelse med slagvolumenets reaktion på væskebelastning. Der blev antaget normovolemi, når gentagen infusion af kolloider ikke kunne øge slagvolumenet. Det pulmonale kapillære kiletryk, hvor slagvolumenet var maksimalt, blev anvendt som et terapeutisk mål for yderligere volumenoplivning. Hvis slagvolumenindekset forblev <25 mL – min-1 – m-2 eller hjerteindekset <2 L – min-1 – m-2, blev milrinoninfusionen påbegyndt i doser fra 0,3 til 0,6 μg – kg-1 – min-1.

Studieopbygning

Patienterne blev tilfældigt fordelt i en AVP-gruppe og en NE-gruppe (figur). I AVP-gruppen blev der givet yderligere AVP-infusion (Pitressin, Parke Davis) i henhold til vores institutionelle protokol, herunder infusion af AVP med en konstant hastighed på 4 U/h. Der blev ikke givet bolusinjektioner. NE-infusionen blev justeret for at opretholde MAP ≥70 mm Hg. Når NE-behovet faldt til <0,3 μg – kg-1 – min-1, blev AVP-infusionen nedtrappet trinvis i overensstemmelse med responsen af MAP på AVP-reduktioner.

I NE-patienter blev MAP ≥70 mm Hg opnået ved at justere NE-infusionen efter behov. For de patienter, hvor NE-behovet oversteg 2,26 μg – kg-1 – min-1, blev undersøgelsesprotokollen opgivet, og der blev iværksat yderligere AVP-infusion med 4 U/h. I en tidligere retrospektiv undersøgelse har vi fastslået, at NE-doseringer over 2,26 μg – kg-1 – min-1 var signifikant forbundet med mortalitet på intensivafdelingen (ICU).9

Undersøgelsens endepunkter

Det primære undersøgelsesendepunkt var at evaluere forskelle i hæmodynamikken mellem grupperne i løbet af den 48-timers observationsperiode. Som sekundært undersøgelsesendepunkt blev ændringer i andre enkeltorganfunktioner, herunder tonometrisk afledte maveparametre i løbet af undersøgelsesperioden, evalueret.

Demografiske data

Alder, American Society of Anesthesiologists klassifikation,11 indlæggelsesdiagnose og Simplified Acute Physiological Score II12 i løbet af de første 24 timer efter indlæggelsen på intensivafdelingen blev registreret. Ved studiestart blev der beregnet en modificeret Goris Multiple Organ Dysfunction Syndrome Score9 ud fra de værste kliniske data og laboratoriedata. Længden af ICU-opholdet og ICU-dødeligheden blev dokumenteret.

Hæmodynamik

Hjertefrekvens, MAP, gennemsnitligt pulmonalt arterielt blodtryk, pulmonalt kapillært kiletryk og hjerte- og slagvolumenindeks blev registreret hos alle patienter og dokumenteret sammen med NE- og milrinonbehov før studiestart og 1, 12, 24 og 48 timer efter studiestart. Systemisk vaskulært resistensindeks, venstre ventrikulært slagarbejdsindeks (LVSWI), systemisk ilttransport og forbrugsindeks blev beregnet i henhold til standardformler. Forekomsten og typerne af nyopståede takyarytmier blev overvåget i løbet af undersøgelsen. Takyarytmier blev defineret som nonsinusrytme med hjertefrekvenser på over 100 bpm. Der blev foretaget 12-leddet EKG-undersøgelser og serumtroponin I-bestemmelser før studiestart og 24 og 48 timer efter studiestart for at scanne for myokardiskæmi eller -infarkt.

Single-Organ Functions

Gut mucosal Pco2 (Prco2) og Prco2 til arteriel Pco2 gradient (Pr-aco2), som indikatorer for splanchnisk perfusion, blev vurderet ved hjælp af et automatiseret recirkulerende lufttonometer (Tonocap, Datex) før studiestart og 1, 24 og 48 timer efter studiestart. Tonocap-systemet blev anvendt til at analysere co2-indholdet ved infrarød absorption med faste intervaller. Hos patienter, der fik enteral ernæring, blev ernæringen afbrudt mindst 1,5 time før målingerne. Alle patienter fik H2-blokkere eller protonpumpehæmmere i observationsperioden.

Arteriel syre/base-status og arterielle laktatkoncentrationer blev dokumenteret før studiestart og 1, 24 og 48 timer efter studiestart. En Pao2/Fio2-kvotient blev beregnet ved de samme intervaller. Målingerne blev udført ved hjælp af Rapidlab 860 (Chiron Diagnostics). Serumkoncentrationer af kreatinin, aspartataminotransferase, alaninaminotransferase, total bilirubin og trombocytantal blev registreret før studiestart samt 24 og 48 timer efter studiestart. Forekomst af veno-venøs hæmofiltration og forekomst af nye iskæmiske hudlæsioner, defineret som nye områder med plettet eller livid hud på et eller flere steder på kroppen, blev dokumenteret i løbet af undersøgelsesperioden.

Statistisk analyse

Stikprøvestørrelsen blev forudberegnet på grundlag af en tidligere retrospektiv undersøgelse.9 For at påvise klinisk relevante forskelle i de vigtigste udfaldsvariabler og under antagelse af en alfafejl på 0,05 og en effekt på 80 % blev der beregnet en stikprøvestørrelse på mindst 20 patienter i hver gruppe. Antallet af patienter, der blev indskrevet, blev øget til 48 for at kompensere for dødsrelateret dataudfald. Randomisering af patienterne blev udført ved hjælp af et skema til generering af tilfældige tal.

Demografiske data, forekomst af nyopståede takyarytmier og myokardieiskæmi/infarkt, forekomst af iskæmiske hudlæsioner og antal patienter på veno-venøs hæmofiltrering blev sammenlignet ved brug af Student’s t-test, χ2-test eller Mann-Whitney U-test, alt efter hvad der var relevant.

Differencer i hæmodynamiske og enkeltorganvariabler mellem grupper og inden for gentagne målinger blev analyseret ved hjælp af lineære blandede effektmodeller for at tage højde for dødsrelaterede frafald13 . Hovedeffekter mellem grupper og inden for gentagne målinger blev angivet og anset for at angive statistisk signifikans, hvis <0,05. Shapiro-Wilks-tests blev anvendt til at kontrollere for normalitet, som tilnærmelsesvis var opfyldt for alle rapporterede variabler undtagen Prco2 og Pr-aco2, som var log-transformeret. Alle data er angivet som middelværdier ± SD, hvis ikke andet er angivet.

Resultater

Tabel 1 viser karakteristika for AVP- og NE-patienter. Der var ingen signifikante forskelle i alder, American Society of Anesthesiologists klassifikation, forekomst af systemisk inflammatorisk respons syndrom, septisk og postkardiotomisk shock, Simplified Acute Physiological Score II ved indlæggelse på intensivafdelingen, sværhedsgrad af multipel organdysfunktionssyndrom, ICU-opholdets længde og ICU-dødelighed mellem grupperne.

Hemodynamik

Tabel 2 viser ændringer i hæmodynamiske variabler hos AVP- og NE-patienter. AVP-patienter udviste en signifikant højere hjertefrekvens ved baseline (P=0,033). Under AVP-infusionen faldt hjertefrekvensen (P=0,003) og var signifikant lavere sammenlignet med NE-patienter, mens MAP steg (P<0,001) og forblev signifikant højere end hos NE-patienter. Hjerteindeks, slagvolumenindeks og LVSWI var signifikant højere, mens NE-behovet var signifikant lavere hos AVP-patienter. Vi observerede en signifikant stigning i LVSWI (P=0,004) samtidig med en signifikant reduktion i NE-understøttelse (P=0,001) hos AVP-patienter. I modsætning hertil steg NE-kravene signifikant hos NE-patienter (P=0,019). I begge grupper fik 75 % af patienterne (18 ud af 24) en kontinuerlig milrinoninfusion.

Vi observerede en signifikant forskel i forekomsten af nyopståede takyarytmier mellem grupperne. To af 24 patienter (8,3 %), der modtog AVP, udviklede nyopstået tachykardi atrieflimmer, mens 14 af 24 NE-patienter (54,3 %) oplevede nyopstået tachykardi atrieflimmer i observationsperioden (P<0,001). Der var ingen forskelle i forekomsten af myokardieiskæmi og myokardieinfarkt mellem grupperne. To NE-patienter udviklede myokardiskæmi, og 1 NE-patient udviklede myokardieinfarkt i løbet af undersøgelsen. Der var ingen forskelle i troponin I-værdierne mellem AVP- og NE-patienter (tabel 3).

Single-Organ Functions

Ændringer i tonometrisk afledte mavevariabler, syre/base-status, arterielle laktatkoncentrationer, Pao2/Fio2-gradient, serumkreatininkoncentrationer, leverenzymer, samlede bilirubinkoncentrationer og trombocyttal er vist i tabel 3. Prco2 og Pr-aco2 var signifikant lavere hos undersøgelsespatienterne sammenlignet med NE-patienterne. Prco2 steg signifikant hos NE-patienterne (P=0,027) i løbet af observationsperioden.

Arterielle laktatkoncentrationer faldt signifikant hos AVP- (P=0,002) og NE-patienterne (P=0,005), mens trombocytantallet kun faldt signifikant (P=0,018) hos AVP-patienterne. De samlede bilirubinkoncentrationer var signifikant højere hos AVP-patienter sammenlignet med NE-patienter og steg signifikant i løbet af observationsperioden (P=0,037). Der var ingen forskelle mellem grupperne i andre variabler. I løbet af undersøgelsesperioden var 22 ud af 24 AVP- og NE-patienter (91,7 %) på kontinuerlig veno-venøs hæmofiltration.

Klinisk komplikationsforekomst i undersøgelsesperioden er som følger: 7 ud af 24 AVP-patienter (29,2 %) og 6 ud af 24 NE-patienter (25 %) udviklede nye iskæmiske hudlæsioner (P=1). En patient i NE-gruppen døde af total intestinal iskæmi og nekrose i løbet af undersøgelsesperioden.

Diskussion

I denne prospektive, randomiserede, kontrollerede undersøgelse viste kombineret infusion af AVP og NE sig at være et effektivt vasopressorregime til behandling af kardiokirculatorisk svigt hos patienter med katekolaminresistent vasodilatorisk shock. Patienter, der fik en ekstra AVP-infusion, havde højere MAP, hjerteindeks, slagvolumenindeks og LVSWI og havde brug for mindre vasopressorstøtte end patienter, der fik NE alene.

Den signifikant højere MAP hos undersøgelsespatienterne kan forklares ved AVP-induceret intens indsnævring af perifere modstandskar. I arteriolære glatte muskelceller fører stimulering af V1a-receptorer til en stigning i cytoplasmatisk ioniseret calcium via fosfatidyl-inositol-bisfosfonatkaskaden og forårsager således vasokonstriktion14 . I modsætning til katekolaminmedieret vasokonstriktion synes vasopressoreffekter af AVP at blive bevaret under hypoxi og acidose.15 I vasodilaterende chok har AVP også vist sig at påvirke flere mekanismer, der er kausalt involveret i patogenesen af vasodilatation. Sådanne AVP-medierede virkninger omfatter blokering af ATP-aktiverede kaliumkanaler, dæmpning af nitrogenoxidproduktionen samt omvendelse af nedregulering af adrenerge receptorer.16-18

Da nyere undersøgelser har rapporteret om utilstrækkeligt lave AVP-serumkoncentrationer hos patienter med vasodilaterende chok,19 spekuleres der i, at mangel på endogent AVP kan bidrage til tab af vaskulær tone i vasodilaterende chok.1 Dysfunktion af baroreceptorrefleksen, hæmning af AVP-produktionen og udtømning af AVP-lagre under vedvarende hypotension er blevet diskuteret som ansvarlige mekanismer.20 En kontinuerlig infusion af AVP på 2 til 4 U/h genopretter AVP-serumkoncentrationerne til værdier, der er observeret ved andre typer hypotension.19 Derfor kan infusion af AVP vende AVP-mangel og genoprette endogene vasopressoreffekter i vasodilatorisk shock.

Patienter, der modtog AVP i den foreliggende undersøgelse, havde en signifikant bedre myokardisk ydeevne, vurderet ved hjerteindeks, slagvolumenindeks og LVSWI, end NE-patienter. Disse data er i overensstemmelse med resultaterne af en nylig retrospektiv analyse21 og resultater fra andre forfattere.22,23 Flere mekanismer kan forklare denne forbedring af myokardiets ydeevne under AVP-infusion. For det første fik undersøgelsespatienterne betydeligt lavere NE-doser, som er kendt for at have kardiotoksiske og proarytmiske virkninger.24 Derfor havde undersøgelsespatienterne sandsynligvis en lavere forekomst af takyarytmier. For det andet har AVP vist sig at dæmpe endotoxin- og interleukin-1β-stimuleret dannelse af nitrogenoxid,17 og dermed muligvis vende de negative inotrope virkninger af kardiodepressive mediatorer. For det tredje har nyere undersøgelser vist, at AVP øger intracellulær calcium i myokardieceller gennem stimulering af V1a-receptorer, hvilket fører til et direkte positivt inotropt respons.25,26 For det fjerde kan AVP øge myokardieblodgennemstrømningen på grund af øget systemisk perfusionstryk og selektiv koronar vasodilatation.27

I begge grupper fik 75 % af patienterne en milrinoninfusion på grund af lavt hjertekapacitetsvolumen. Derfor synes de hæmodynamiske virkninger af AVP ikke at være skævvredet af ulige milrinonbehandling i undersøgelsesgrupperne. Desuden viste en yderligere model, der integrerede milrinon som en cofaktor i modellen med blandede effekter, at milrinoninfusion ikke havde indflydelse på nogen af resultaterne af denne undersøgelse.

Studiepatienterne havde en signifikant lavere forekomst af nyopståede takyarytmier. Det kan spekuleres, at den betydelige reduktion af NE-doserne, som er kendt for at have betydelige proarytmiske virkninger,24 sammen med en forbedring af myokardiets blodgennemstrømning, har bidraget til dette resultat. Sværhedsgraden af kardiovaskulær svigt, som hovedsagelig bestemmes af omfanget af katekolaminstøtte, blev identificeret som en uafhængig prædiktor for udvikling af takyarytmier hos hjertekirurgiske patienter i en tidligere undersøgelse.28

Et andet vigtigt resultat af denne undersøgelse var, at den gastrointestinale perfusion vurderet ved gastrisk tonometri var signifikant bedre under kombineret AVP- og NE-infusion sammenlignet med patienter, der fik NE alene. Disse resultater står i slående kontrast til rapporter om betydelige forringelser af gastrointestinal blodgennemstrømning efter AVP-behandling ved øvre gastrointestinal blødning29 og under AVP-infusion ved katekolaminresistent hypotension.30 Mens bolusinjektioner og høje AVP-doser er blevet anvendt i disse undersøgelser, oversteg AVP-doserne i denne protokol aldrig 4 U/h. I lave doser er der rapporteret om AVP-medieret vasodilatation af det splanchniske vaskulære bed.31 Betydeligt forbedret systemisk perfusionstryk kan yderligere forklare lavere Prco2 og Pr-aco2 hos patienter, der modtager AVP. Det skal dog tages i betragtning, at gastrisk tonometri ikke direkte måler gastrointestinal perfusion og ikke kan betragtes som en nøjagtig indikator for splanchnisk cirkulation under patofysiologiske forhold.32 Derfor kan fortolkning af tonometrisk afledte resultater kun foretages med stor forsigtighed hos disse patienter.

I patienter, der blev behandlet med AVP, steg de samlede bilirubinkoncentrationer ikke kun i observationsperioden, men var også signifikant højere end hos kontrolpatienter. En signifikant stigning i total bilirubin er allerede blevet rapporteret hos patienter med septisk og postkardiotomisk chok.9 Direkte AVP-induceret hepatisk dysfunktion er imidlertid ikke tidligere blevet beskrevet. Mulige mekanismer for stigningen i bilirubin kan være en AVP-medieret reduktion i hepatisk blodgennemstrømning33 eller en direkte forringelse af hepatocellulær funktion.

AVP er en potent arteriolær vasokonstriktor i huden.34 Iskæmiske hudlæsioner er blevet rapporteret hos patienter, der modtager AVP-behandling.35 I den foreliggende undersøgelse var forekomsten af iskæmiske hudlæsioner ikke forskellig mellem grupperne. Ved avanceret kardiovaskulært svigt synes iskæmiske hudlæsioner at være et epifænomen af alvorlig underliggende sygdom snarere end en specifik komplikation af AVP-administration.

I denne prospektive, randomiserede, kontrollerede undersøgelse viste den kombinerede infusion af AVP og NE sig at være overlegen sammenlignet med NE alene i behandlingen af kardiokirculatorisk svigt i katekolaminresistent vasodilatatorisk shock. Patienter, der fik AVP, havde et signifikant højere blodtryk, havde forbedret hjerteydelse og havde brug for mindre NE. En kontinuerlig infusion af AVP reducerede yderligere de kardiotoksiske virkninger af høje katekolamin-doser, såsom nyopståede takyarytmier. Gastrointestinal perfusion som vurderet ved gastrisk tonometri syntes at være bedre bevaret hos AVP-behandlede patienter. Der vil imidlertid være behov for større undersøgelser for at evaluere fordelene ved en kombineret infusionsregime af AVP og NE på mortalitet og morbiditet i katekolaminresistent vasodilatatorisk shock.

Fodnoter