Arimidex 1mg filmovertrukken tablet
Farmakoterapeutisk gruppe: Enzymhæmmere, ATC-kode: L02B G03
Virkningsmekanisme og farmakodynamiske virkninger
Arimidex er en potent og meget selektiv ikke-steroid aromatasehæmmer. Hos postmenopausale kvinder produceres østradiol primært fra omdannelsen af androstenedion til østron gennem aromatase-enzymkomplekset i perifere væv. Estron omdannes efterfølgende til østradiol. Reduktion af cirkulerende østradiolniveauer har vist sig at have en gavnlig virkning hos kvinder med brystkræft. Hos postmenopausale kvinder gav Arimidex i en daglig dosis på 1 mg en østradiolsuppression på mere end 80 % ved hjælp af et meget følsomt assay.
Arimidex har ingen progestogen, androgen eller østrogene aktivitet.
Daglige doser af Arimidex på op til 10 mg har ingen effekt på kortisol- eller aldosteronsekretion, målt før eller efter standardtest med adrenokortikotrofisk hormon (ACTH) som udfordring. Der er derfor ikke behov for kortikoidtilskud.
Klinisk effekt og sikkerhed
Avanceret brystkræft
First-line behandling hos postmenopausale kvinder med avanceret brystkræft
To dobbeltblindede, kontrollerede kliniske undersøgelser med lignende design (undersøgelse 1033IL/0030 og undersøgelse 1033IL/0027) blev gennemført for at vurdere effekten af Arimidex sammenlignet med tamoxifen som første linje behandling af hormonreceptor-positiv eller hormonreceptor-ukendt lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft hos postmenopausale kvinder. I alt 1.021 patienter blev randomiseret til at modtage 1 mg Arimidex en gang dagligt eller 20 mg tamoxifen en gang dagligt. De primære endepunkter for begge forsøg var tid til tumorprogression, objektiv tumorresponsrate og sikkerhed.
For de primære endepunkter viste undersøgelse 1033IL/0030, at Arimidex havde en statistisk signifikant fordel i forhold til tamoxifen med hensyn til tid til tumorprogression (Hazard ratio (HR) 1,42, 95 % konfidensinterval (CI) , Mediantid til progression 11,1 og 5,6 måneder for henholdsvis Arimidex og tamoxifen, p=0,006); objektive tumorresponsrater var ens for Arimidex og tamoxifen. Undersøgelse 1033IL/0027 viste, at Arimidex og tamoxifen havde lignende objektive tumorresponsrater og tid til tumorprogression. Resultaterne af de sekundære endepunkter understøttede resultaterne af de primære effektmål. Der var for få dødsfald i behandlingsgrupperne i begge forsøg til, at der kunne drages konklusioner om forskelle i den samlede overlevelse.
Second-line behandling af postmenopausale kvinder med fremskreden brystkræft
Arimidex blev undersøgt i to kontrollerede kliniske forsøg (studie 0004 og studie 0005) hos postmenopausale kvinder med fremskreden brystkræft, som havde sygdomsprogression efter tamoxifenbehandling for enten fremskreden eller tidlig brystkræft. I alt 764 patienter blev randomiseret til at modtage enten en enkelt daglig dosis på 1 mg eller 10 mg Arimidex eller megestrolacetat 40 mg fire gange dagligt. Tid til progression og objektive responsrater var de primære virkningsvariabler. Der blev også beregnet hyppigheden af forlænget (mere end 24 uger) stabil sygdom, progressionshyppigheden og overlevelsen. I begge undersøgelser var der ingen signifikante forskelle mellem behandlingsarmene med hensyn til nogen af effektparametrene.
Adjuverende behandling af tidlig invasiv brystkræft for hormonreceptorpositive patienter
I en stor fase III-undersøgelse udført på 9.366 postmenopausale kvinder med operabel brystkræft, der blev behandlet i 5 år (se nedenfor), viste Arimidex sig at være statistisk overlegen i forhold til tamoxifen med hensyn til sygdomsfri overlevelse. Der blev observeret en større fordel for den sygdomsfri overlevelse til fordel for Arimidex i forhold til tamoxifen for den prospektivt definerede hormonreceptor-positive population.
Tabel 3 ATAC endpoint summary: 5-year treatment completion analysis
a Sygdomsfri overlevelse omfatter alle recidivhændelser og er defineret som første forekomst af loko-regionalt recidiv, kontralateral ny brystkræft, fjernrecidiv eller død (uanset årsag)
b Fjern sygdomsfri overlevelse er defineret som første forekomst af fjernrecidiv eller død (uanset årsag)
.
c Tid til recidiv er defineret som den første forekomst af lokalregionalt recidiv, kontralateral ny brystkræft, fjernrecidiv eller død på grund af brystkræft.
d Tid til fjernrecidiv er defineret som den første forekomst af fjernrecidiv eller død på grund af brystkræft.
e Antal (%) patienter, der var døde.
Kombinationen af Arimidex og tamoxifen viste ikke nogen effektfordel i forhold til tamoxifen hos alle patienter samt i den hormonreceptor-positive population. Denne behandlingsarm blev afbrudt fra undersøgelsen.
Med en opdateret opfølgning på en median på 10 år viste langtidssammenligning af behandlingseffekterne af Arimidex i forhold til tamoxifen sig at være i overensstemmelse med tidligere analyser.
Adjuverende behandling af tidlig invasiv brystkræft for hormonreceptor-positive patienter, der behandles med adjuverende tamoxifen
I et fase III-forsøg (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group 8), der blev gennemført i 2,579 postmenopausale kvinder med hormonreceptorpositiv tidlig brystkræft, som havde modtaget kirurgi med eller uden strålebehandling og ingen kemoterapi (se nedenfor), var skift til Arimidex efter 2 års adjuverende behandling med tamoxifen statistisk overlegen med hensyn til sygdomsfri overlevelse sammenlignet med at forblive på tamoxifen efter en medianopfølgning på 24 måneder.
Tabel 4 Sammenfatning af ABCSG 8-forsøgets endepunkt og resultater
To andre lignende forsøg (GABG/ARNO 95 og ITA), hvor patienterne i det ene havde modtaget kirurgi og kemoterapi, samt en kombineret analyse af ABCSG 8 og GABG/ARNO 95, understøttede disse resultater.
Arimidex’ sikkerhedsprofil i disse 3 undersøgelser var i overensstemmelse med den kendte sikkerhedsprofil, der er etableret hos postmenopausale kvinder med hormonreceptor-positiv tidlig brystkræft.
Bone mineral density (BMD)
I fase III/IV-undersøgelsen (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate ) blev 234 postmenopausale kvinder med hormonreceptor-positiv tidlig brystkræft, der var planlagt til behandling med Arimidex 1 mg/dag, stratificeret til lav, moderat og højrisikogrupper i henhold til deres eksisterende risiko for skrøbelighedsfrakturer. Den primære effektparameter var analyse af knoglemassetæthed i lænderyggen ved hjælp af DEXA-scanning. Alle patienter modtog behandling med D-vitamin og calcium. Patienterne i lavrisikogruppen fik Arimidex alene (N=42), patienterne i den moderate gruppe blev randomiseret til Arimidex plus risedronat 35 mg en gang om ugen (N=77) eller Arimidex plus placebo (N=77), og patienterne i højrisikogruppen fik Arimidex plus risedronat 35 mg en gang om ugen (N=38). Det primære endepunkt var ændring fra baseline i knoglemassetæthed i lænderyggen efter 12 måneder.
Hovedanalysen efter 12 måneder har vist, at patienter, der allerede havde moderat til høj risiko for skrøbelighedsbrud, ikke viste noget fald i deres knoglemassetæthed (vurderet ved knoglemineraltæthed i lænderyggen ved hjælp af DEXA-scanning), når de blev behandlet ved brug af Arimidex 1 mg/dag i kombination med risedronat 35 mg en gang om ugen. Desuden blev der set et fald i BMD, som ikke var statistisk signifikant, i lavrisikogruppen, der blev behandlet med Arimidex 1 mg/dag alene. Disse fund blev afspejlet i den sekundære effektvariabel om ændring fra baseline i total BMD i hoften efter 12 måneder.
Dette studie giver dokumentation for, at brugen af bisfosfonater kan overvejes i behandlingen af muligt knoglemineraltab hos postmenopausale kvinder med tidlig brystkræft, der skal behandles med Arimidex.
Pædiatrisk population
Arimidex er ikke indiceret til brug hos børn og unge. Effekten er ikke blevet fastslået i de undersøgte pædiatriske populationer (se nedenfor). Antallet af behandlede børn var for begrænset til, at der kunne drages pålidelige konklusioner om sikkerhed. Der foreligger ingen data om de potentielle langtidsvirkninger af Arimidex-behandling af børn og unge (se afsnit 5.3).
Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra forpligtelsen til at indsende resultaterne af undersøgelser med Arimidex i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population med kort statur på grund af væksthormonmangel (GHD), testotoxikose, gynækomasti og McCune-Albright syndrom (se afsnit 4.2).
Kort statur på grund af væksthormonmangel
I en randomiseret, dobbeltblind, multicenterundersøgelse blev 52 pubertære drenge (i alderen 11 til og med 16 år) med GHD, der i 12 til 36 måneder blev behandlet med Arimidex 1 mg/dag eller placebo i kombination med væksthormon, evalueret. Kun 14 forsøgspersoner på Arimidex gennemførte 36 måneder.
Der blev ikke observeret nogen statistisk signifikant forskel i forhold til placebo for de vækstrelaterede parametre for forudsagt voksenhøjde, højde, højde SDS (standarddeviationsscore) og højdehastighed. Data om endelig højde var ikke tilgængelige. Selv om antallet af behandlede børn var for begrænset til at drage pålidelige konklusioner om sikkerhed, var der en øget frakturfrekvens og en tendens til nedsat knoglemineraltæthed i Arimidex-armen sammenlignet med placebo.
Testotoxicosis
En åben, ikke sammenlignende, multicenterundersøgelse evaluerede 14 mandlige patienter (i alderen 2 til 9 år) med familiær mandlig begrænset tidlig pubertet, også kendt som testotoxicosis, som blev behandlet med en kombination af Arimidex og bicalutamid. Det primære mål var at vurdere effektiviteten og sikkerheden af denne kombinationsbehandling over 12 måneder. Tretten ud af de 14 patienter, der blev indskrevet, gennemførte 12 måneders kombinationsbehandling (en patient blev tabt til opfølgning). Der var ingen signifikant forskel i vækstrate efter 12 måneders behandling i forhold til vækstrate i løbet af de 6 måneder, der gik forud for deltagelse i undersøgelsen.
Gynaecomastiastudier
Studie 0006 var en randomiseret, dobbeltblind, multicenterundersøgelse af 82 pubertære drenge (i alderen 11-18 år inklusive) med gynaecomasti af mere end 12 måneders varighed, der blev behandlet med Arimidex 1 mg/dag eller placebo dagligt i op til 6 måneder. Der blev ikke observeret nogen signifikant forskel i antallet af patienter, der havde en reduktion på 50 % eller mere i det samlede brystvolumen efter 6 måneders behandling mellem den behandlede Arimidex 1 mg-gruppe og placebogruppen.
Forsøg 0001 var et åbent, farmakokinetisk studie med flere doser af Arimidex 1 mg/dag i 36 pubertetsdrenge med gynækomasti af mindre end 12 måneders varighed. De sekundære mål var at evaluere andelen af patienter med reduktioner fra baseline i det beregnede volumen af gynækomasti i begge bryster tilsammen på mindst 50 % mellem dag 1 og efter 6 måneders studiebehandling samt patienternes tolerance og sikkerhed. Der blev set et fald på 50 % eller mere af det samlede brystvolumen hos 56 % (20/36) af drengene efter 6 måneder.
McCune-Albright Syndrome-studie
Studie 0046 var et internationalt, multicenter, åbent eksplorativt forsøg med Arimidex hos 28 piger (i alderen 2 til ≤10 år) med McCune-Albright Syndrom (MAS). Det primære mål var at evaluere sikkerheden og virkningen af Arimidex 1 mg/dag hos patienter med MAS. Effektiviteten af studiebehandlingen var baseret på andelen af patienter, der opfyldte definerede kriterier vedrørende vaginal blødning, knoglealder og væksthastighed.
Der blev ikke observeret nogen statistisk signifikant ændring i hyppigheden af vaginale blødningsdage under behandlingen. Der var ingen klinisk signifikante ændringer i Tanner-stadier, gennemsnitligt ovarievolumen eller gennemsnitligt uterusvolumen. Der blev ikke observeret nogen statistisk signifikant ændring i hastigheden af stigningen i knoglealder under behandlingen sammenlignet med hastigheden under baseline. Væksthastigheden (i cm/år) var signifikant reduceret (p<0,05) fra før behandlingen gennem måned 0 til måned 12 og fra før behandlingen til de anden 6 måneder (måned 7 til måned 12).