Association between anthraquinone laxatives and colorectal cancer: protocol for a systematic review and meta-analysis

BY admin
|

Denne protokol er skrevet i overensstemmelse med Preferred Reporting Items for Systematic review and Meta-Analysis Protocols vejledning og er blevet registreret på PROSPERO (registrerings-ID CRD42019125414).

Kriterier for støtteberettigelse

Studier vil blive udvalgt i henhold til de nedenfor beskrevne kriterier for støtteberettigelse.

Studieudformninger

Vi vil overveje at medtage både kliniske forsøg og observationelle kohortestudier, enten prospektive eller retrospektive. Vi vil også medtage case-kontrol-undersøgelser. Observationelle tværsnitsundersøgelser vil blive udelukket. Tilsvarende vil vi udelukke anmeldelser og metaanalyser, læserbreve, caserapporter, caseserier og ekspertudtalelser.

Deltagere

Vi vil overveje undersøgelser udført på personer, der tager AQ’er som orale afføringsmidler, idet vi udelukker undersøgelser, der omfatter patienter med en kræfthistorie. Der vil ikke blive anvendt nogen begrænsning med hensyn til forsøgspersonernes alder.

Interventioner

Vi vil overveje følgende planteholdige AQ-afføringsmidler:

  • Senna, syn. Cassia (Cassia acutifolia, C. angustifolia)

  • Frangula (Rhamnus frangula)

  • Cascara (Rhamnus purshiana, syn. Cascara sagrada)

  • Rhubarber (Rheum officinale, R. palmatum)

  • Aloe spp. (Aloe vera, syn. A. barbadensis, A. ferox, A. ferox, A. arborescens)

Vi vil også overveje alle aktive AQ-forbindelser, såsom: physcion, chrysophanol, rhein, dantron, emodin, aloe-emodin og senna-glycosider (sennosid A og B) . Yderligere aktive forbindelser eller interventioner, der indeholder AQ-afføringsmidler, som ikke er anført ovenfor, og som er fundet ved screening af hentede referencer eller i bibliografierne til de evaluerede undersøgelser, vil også blive taget i betragtning.

Studier om patienter, der sambehandles med mere end et af de ovennævnte AQ-afføringsmidler, vil også blive medtaget.

Komparatorer

Vi vil overveje undersøgelser, der evaluerer effekten af ovennævnte AQ-laksantia sammenlignet med ingen behandling og/eller sammenlignet med ikke-AQ-laksantia.

Resultater

Vi vil medtage undersøgelser, der evaluerer det primære sikkerhedsresultat “CRC” og/eller undersøgelser, der evaluerer det sekundære sikkerhedsresultat “melanosis coli”.

I undersøgelser, der evaluerer mindst et af de ovennævnte sikkerhedsresultater, vil vi også tage hensyn til følgende AE’er:

  1. Gastrointestinal blødning

  2. Forandringer i gastrointestinal motilitet

  3. Potentiale for afhængighed

Vi vil også overveje alle andre AE’er, som behandlede forsøgspersoner har oplevet i inkluderede undersøgelser; AE’er vil blive defineret på baggrund af forfatternes definitioner.

Tidspunkt

Der vil ikke være nogen tidsbegrænsning. Vi vil definere et forbrug af AQ-laksantia mindre end 2 uger som “kortvarig” brug, mens “langvarig” brug vil blive omtalt som forbrug længere end 2 uger.

Uanset tidspunktet for indtræden vil vi medtage enhver diagnose af CRC hos patienter, der udsættes for AQ-laksantia i en periode på mere end 2 uger (“langvarig” brug). Derefter vil vi foretage en stratificering baseret på latenstiden, idet vi tager hensyn til de kliniske karakteristika for hver enkelt patient og vurderer hændelserne med CRC fra sag til sag. Til dette formål vil vi om nødvendigt anmode om data på enkeltpatientniveau fra forfatterne af de inkluderede originale undersøgelser.

Setting

Der vil ikke være nogen begrænsning efter indstillingstype.

Sprog

Vi vil medtage artikler skrevet på alle sprog.

Informationskilder og søgestrategi

Elektroniske søgninger vil blive foretaget i databaserne MEDLINE, Embase, Scopus, Cochrane Library, Google Scholar og Clinicaltrials.gov.

Søgningsstrategien i MEDLINE er rapporteret nedenfor:

  1. (anthraquinon* OR anthrachinon* OR anthraquinonoid* OR carmine* OR cascara* OR emodin* OR senna* OR cassia* OR frangula* OR rhamnus* OR rheum OR rumex* OR rhubarb* OR aloe* OR sennosid* OR physcion* OR chrysophanol* OR rhein* OR dantron* OR laxativ* OR propulsiv* OR “anthraquinoner” OR “afføringsmidler”)

  1. (cancer* OR carcinom* OR neoplas* OR tumor OR tumoral OR tumorigen* OR malignan* OR oncogen* OR mutagen* OR oncolog* OR “neoplasmer”) AND (intestinal* OR colon* OR rectal* OR rectal* OR colorectal*)

  2. (“Hyperpigmentering” OR melanosis* OR pigment*)

  3. (case reports OR comment OR editorial OR editorial OR guideline OR guideline OR meta-analyse ELLER praksisvejledning ELLER gennemgang ELLER systematisk)

  4. (fransk ELLER spansk ELLER tysk ELLER kinesisk ELLER hindi ELLER arabisk ELLER italiensk ELLER tyrkisk ELLER svensk ELLER dansk)

  5. 2 OR 3

  6. 1 AND 6

  7. 7 NOT 4 NOT 5

Søgningsstrategien i MEDLINE vil blive tilpasset syntaksen og emneoverskrifterne i Embase, Scopus, Cochrane Library og Google Scholar.

Rekordene vil blive hentet samme dag fra alle kilder.

Søgestrategien vil blive opdateret mod slutningen af gennemgangen, efter at den er blevet valideret for at sikre, at MEDLINE-strategien henter en høj andel af de støtteberettigede undersøgelser, der er fundet på en hvilken som helst måde og indekseret i MEDLINE.

Studieoptegnelser

Datahåndtering

De hentede optegnelser vil blive håndteret ved hjælp af softwaren EndNote™.

Selektionsproces

To reviewforfattere vil uafhængigt screene de udtrukne optegnelser. De to reviewforfattere vil uafhængigt af hinanden identificere undersøgelser, der skal inkluderes, ved at screene titler og resuméer, der fremkommer ved søgningen, og fjerne dem, der anses for irrelevante. Vi vil hente artikler i fuldtekst for alle referencer, som mindst én af reviewforfatterne identificerer til potentiel inklusion.

Vi vil udvælge undersøgelser til inklusion på grundlag af gennemgang af artikler i fuldtekst. Vi vil løse uoverensstemmelser gennem diskussion.

Ingen af reviewforfatterne vil være blind for tidsskriftstitlerne eller for undersøgelsens forfattere eller institutioner.

Dataindsamling

To reviewforfattere vil uafhængigt udtrække data fra de inkluderede undersøgelser.

De abstraherede data vil omfatte demografiske oplysninger, metodologi, interventionsdetaljer, alle rapporterede klinisk relevante forhold og resultater. Data vil blive udtrukket på forsøgsarmniveau. Vi vil løse uoverensstemmelser mellem forfattere gennem diskussion.

Dataelementer

De udtrukne data vil omfatte navnet på studiets forfattere og året for offentliggørelse, studiets design og karakteristika (herunder enkelt- eller dobbeltblinding og randomisering), det land, hvor deltagerne blev rekrutteret, og eventuelle finansieringskilder.

Som for populationen vil vi udtrække forsøgspersonernes alder og klinisk relevante comorbiditeter.

Med hensyn til interventionen og komparatoren vil vi udtrække det aktive princip i den eksperimentelle intervention, dens administrationsvej, behandlingsdosis og behandlingsvarighed.

Vi vil udtrække antallet af randomiserede deltagere, antallet af deltagere, der er inkluderet i analysen, antallet af deltagere med hændelser for binære udfald, effektstørrelsesmålinger (dvs, odds ratio (OR)) og variabler, der indgår i den multivariable model som potentielle confoundere, hvis det er relevant. Når det er muligt, vil vi bruge resultater fra en intention-to-treat-analyse.

Resultater og prioritering

Det primære sikkerhedsresultat vil være antallet af forsøgspersoner diagnosticeret med “CRC” ud af det samlede antal behandlede patienter.

Det sekundære sikkerhedsresultat vil være antallet af tilfælde af “melanosis coli” ud af det samlede antal behandlede patienter.

For alle resultater, hvor OR og tilhørende konfidensintervaller (CIs) er rapporteret, vil disse blive transformeret til absolutte tal.

Alle AE, hvis de er til stede, vil blive identificeret baseret på specifikke forfatterdefinitioner og vil blive klassificeret ved hjælp af MedDRA-klassifikationen, i henhold til foretrukne termer (PT) og systemorganklasse (SOC)-klassifikation.

Risiko for bias

To reviewforfattere vil uafhængigt vurdere de inkluderede undersøgelser for bias. For at vurdere risikoen for bias af inkluderede randomiserede kontrollerede forsøg vil vi følge Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions . Specifikt vil vi vurdere risikoen for bias for følgende områder: udvælgelse (generering af tilfældig rækkefølge; hemmeligholdelse af allokering), udførelse (blinding af deltagere og personale), detektion (blinding af udfaldet), bortfald (ufuldstændige udfaldsdata), rapportering (selektiv rapportering) og anden uklar bias.

For at vurdere risikoen for bias i observationsstudier vil vi følge Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale . Specifikt for inkluderede kohortestudier vil vi overveje følgende domæner: udvælgelse (repræsentativitet af den eksponerede kohorte, udvælgelse af den ikke-eksponerede kohorte, konstatering af eksponering, fravær af resultat af interesse ved studiets start), sammenlignelighed og resultat (vurdering af resultat, passende længde af opfølgning, tilstrækkelighed af opfølgning af kohorter).

For hvert domæne i de to værktøjer vil vi beskrive de procedurer, der er gennemført for hver undersøgelse, herunder ordret citat. Der vil blive foretaget en vurdering af den mulige risiko for bias på hvert domæne ud fra de uddragne oplysninger, idet der vil blive foretaget en klassificering fra “lav risiko” til “høj risiko”.

Vurderingerne vil blive foretaget uafhængigt af to reviewforfattere; uenighed vil først blive løst ved diskussion og derefter ved at konsultere en tredje forfatter.

Vi vil beregne grafiske repræsentationer af potentiel bias i inkluderede studier ved hjælp af softwaren RevMan 5.3 (Review Manager 5.3).

Datasyntese

Hvis studierne er tilstrækkeligt homogene med hensyn til design og komparator, vil vi syntetisere resultaterne ved hjælp af en metaanalyse.

Målinger af behandlingseffekt

Alle betragtede resultater er baseret på dikotomiske data. I henhold til vurderingen af statistisk heterogenitet, hvis det er relevant, vil vi for alle betragtede resultater udføre en metaanalyse ved hjælp af en random-effects-model inden for en frekventistisk ramme. Vi vil beregne sammenlagte OR’er ved at kombinere de estimater, der er rapporteret i hver undersøgelse, ved hjælp af Mantel-Haenszel-metoden med tilfældige effekter.

For alle andre AE’er vil der ikke blive foretaget nogen kvantitativ syntese, og andelene af hver rapporteret AE vil blive beskrevet på undersøgelsesniveau.

Spørgsmål vedrørende analyseenheder

Alle analyser vil blive udført pr. forsøgsarm og ikke på individuelt patientniveau.

Håndtering af manglende data

Studieforfatterne vil blive kontaktet for at få de manglende data. Hvis manglende data ikke kan indhentes, vil undersøgelsen blive udelukket fra den relaterede analyse.

Vurdering af heterogenitet

Vi vil evaluere den kliniske heterogenitet ved at tage hensyn til variabiliteten i deltagernes karakteristika mellem undersøgelser og i undersøgelseskarakteristika (undersøgelsesdesign, intervention, opfølgning).

Vi vil vurdere den statistiske heterogenitet på tværs af studierne ved hjælp af I-kvadrat- og Cochrans Q-test og publikationsbias ved hjælp af plotter af standardfejl mod effektestimat (bias vil sandsynligvis forårsage asymmetri i sådanne plotter) eller ved hjælp af formelle test som f.eks. Egger one eller lignende.

Hvis der findes høje niveauer af heterogenitet (I-kvadrat ≥ 50 % eller P < 0,1), vil vi forsøge at forklare kilden til heterogenitet ved at foretage subgruppe- eller følsomhedsanalyse.

Subgruppe- og følsomhedsanalyse

Hvis det er muligt, vil der blive foretaget subgruppeanalyse for forskellige AQ-forbindelser, daglige doser og behandlingsvarighed (dvs, kort- eller langtidsbrug).

Der vil blive udført yderligere subgruppeanalyse, hvis det er relevant, i henhold til de kliniske karakteristika for patienterne i de inkluderede undersøgelser.

Vi vil foretage en følsomhedsanalyse, der kun omfatter kliniske forsøg kontra kun observationsundersøgelser. Hvis det er muligt, vil der blive udført en anden følsomhedsanalyse, der kun omfatter kliniske forsøg af høj kvalitet.

Meta-biases

For at afgøre, om der er rapporteringsbias i de inkluderede kliniske forsøg, vil vi vurdere, om protokollen for det kliniske forsøg er blevet offentliggjort, før rekruttering af undersøgelsespatienterne. Specifikt for undersøgelser, der er offentliggjort efter juli 2005, vil vi screene Clinical Trial Register på ClinicalTrials.gov. Vi vil vurdere, om der er tale om selektiv rapportering af resultater (skævhed i rapporteringen af resultater). Potentialet for skævhed i rapporteringen vil blive vurderet ved hjælp af funnel plots (hvis ≥ 10 undersøgelser er til stede).

Stillid til det kumulative estimat

Evidenskvaliteten af evidensen vil blive vurderet ved hjælp af GRADE-skalaen (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation working group), idet der tages hensyn til områderne risiko for skævhed, konsistens, direktehed, præcision og publikationsskævhed. Kvaliteten vil blive bedømt som høj, moderat, lav eller meget lav .